Llamado de precaución por el uso de una inmunoterapia CAR-T contra la leucemia mieloide aguda

Crédito: Parte del equipo de Pablo Menndez con Matteo Baroni (segundo desde la izquierda). Crédito: Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica cuya incidencia aumenta con la edad, es decir biológica, fenotípica y genéticamente muy heterogénea. Su tratamiento combina quimioterapia seguida de trasplante alogénico de células madre y progenitoras hematopoyéticas (alo-HSCT), según la elegibilidad del paciente, para consolidar la remisión completa y prevenir la recaída. Sin embargo, a excepción de unos pocos subgrupos, los llamados AML de bajo riesgo, las recaídas son frecuentes después de la terapia de consolidación y el trasplante. La toxicidad relacionada con la quimioterapia, la refractariedad y el fracaso para erradicar las células iniciadoras de la leucemia son las principales causas subyacentes a la progresión y recaída de la AML. Desafortunadamente, los tratamientos mejorados para la AML solo han experimentado desarrollos menores en las últimas cuatro décadas, y la supervivencia actual sin eventos a 5 años sigue siendo del 20 % en adultos y menos del 70 % en niños, lo que destaca la necesidad desesperada de terapias más seguras y eficientes. .

Últimamente, la inmunoterapia celular basada en CAR-Ts ha generado una expectativa sin precedentes en el tratamiento del cáncer. La inmunoterapia CART consiste en la ingeniería de células T humanas con receptores de antígenos quiméricos (CAR) que dirigen las células T contra los antígenos tumorales de la superficie celular. Los CART han mostrado respuestas clínicas sólidas en pacientes con neoplasias malignas de células B gracias a su alta eficacia, especificidad y persistencia.

Los pacientes con AML son un desafío debido a la ausencia de un antígeno diana de AML universal para dirigir el CART y de la expresión compartida de antígenos diana con células madre y progenitoras hematopoyéticas sanas (HSPC), lo que puede conducir a una citotoxicidad fuera del tumor que pone en peligro la vida. A pesar de esto, estudios anteriores han encontrado que los CART redirigidos por CD33 y CD123 para la AML exhiben una actividad antileucémica robusta y se encuentran en un desarrollo preclínico y clínico avanzado.

Estos CART han generado cierta controversia preclínica y clínica sobre si pueden ser mieloablativos, ya que también podrían dirigirse a las HSPC sanas, que son esenciales para la hematopoyesis o la producción de células sanguíneas. Esta sospecha radica en que las HSPC también expresan en mayor o menor grado estos antígenos, por lo que estos CART también podrían atacarlos.

Aunque se han realizado algunos estudios aislados a corto plazo in vitro e in vivo para demostrar la seguridad de esta terapia CART en HSPC sanos, aún no había evidencia sustancial de estudios in vivo a mediano o largo plazo.

Matteo Baroni, investigador del Grupo de Investigación de Biología de Células Madre, Leucemia del Desarrollo e Inmunoterapia de el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, planteó la hipótesis con sus colegas de que el tiempo para que un CART sea efectivo contra un HSPC sano podría ser mayor que contra una célula leucémica. Pensaron que los resultados proporcionados por estudios previos sobre la mielotoxicidad potencial de la redirección de células T contra CD123 subestimaron el potencial fuera del tumor en el objetivo de estos CART.

Baroni y su equipo proporcionaron amplia evidencia, en un Estudio in vivo de 6 semanas, que la presencia de células T CAR anti CD123 inhibió fuertemente la hematopoyesis normal, causando impedimentos irreversibles en la formación de nuevas células sanguíneas. Estos resultados se publicaron recientemente en el Journal for Immunotherapy of Cancer.

«Recomendamos tener precaución al usar células T con CAR contra CD123 de otra manera que antes de un trasplante alogénico de pacientes con AML que han recibido terapia refractariedad de la recurrencia o recaída de la enfermedad, y no pueden beneficiarse más de la quimioterapia estándar. Para estos pacientes es una gran alternativa. Creemos que estos resultados ayudarán a los médicos a considerar los efectos críticos a largo plazo si las células CAR-T CD123 permanecen, y a prevenir otros utiliza”, afirma Baroni.

Esta investigación ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (CoG-2014-646903, PoC-2018-811220), el Ministerio de Economía y Competitividad de España (MINECO, SAF2016-80481 -R), la Asociación Española de Investigación Oncológica (AECC-Semilla19)

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Eliminación más selectiva de células madre de leucemia y células madre sanguíneas Más información: Matteo Libero Baroni et al, Redirección de CD123 basada en 41BB y CD28 Las células T ed eliminan la hematopoyesis humana normal in vivo, Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2020). DOI: 10.1136/jitc-2020-000845 Proporcionado por el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras Cita: Aviso de precaución para el uso de una inmunoterapia CAR-T contra la leucemia mieloide aguda (2020, 17 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-caution-car-t-immunotherapy-acute-myeloid.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.