Los centros de GCS apoyan la investigación para mitigar el impacto de la pandemia de COVID-19
Coveney y su equipo están utilizando SuperMUC-NG en LRZ para ejecutar cálculos de afinidad vinculantes para ayudar a encontrar candidatos a fármacos para tratar el COVID-19. Crédito: LRZ.
En diciembre de 2019, el mundo se enteró de un patógeno nuevo y mortal. Las noticias provenientes de Wuhan, China, confirmaron los peores temores de los expertos en salud pública: un nuevo coronavirus parecía haber saltado de los animales a los humanos. Era extremadamente contagioso, y su tendencia a hospitalizar y matar a personas vulnerables ha provocado cambios radicales e indefinidos en la vida cotidiana en todo el mundo.
Biólogos moleculares, químicos y epidemiólogos respondieron rápidamente en una carrera para combatir la pandemia. Cuando el alcance total de la amenaza quedó claro a principios de marzo, el Centro Gauss de Supercomputación (GCS) se unió al esfuerzo y anunció que aceleraría las aplicaciones para el tiempo de cómputo destinado a detener la propagación del virus o desarrollar nuevos tratamientos. Desde entonces, GCS ha apoyado aproximadamente una docena de proyectos centrados en la investigación epidemiológica y de descubrimiento de fármacos, y mantiene su compromiso de apoyar a los científicos de todo el mundo que trabajan incansablemente para combatir la peor pandemia del mundo en al menos una generación.
Los coronavirus son una amplia clase de virus que causan enfermedades que van desde el resfriado común hasta el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) que apareció por primera vez en humanos a principios de siglo. La pandemia que se ha extendido por todo el mundo durante los últimos 6 meses también es un coronavirus, conocido como SARS-CoV-2, que causa la enfermedad ‘enfermedad por coronavirus 2019’ (COVID-19). A partir de mayo de 2020, el mundo no tiene un curso de tratamiento probado, y las candidatas a vacunas prometedoras apenas están comenzando los ensayos en humanos.
El coronavirus se propaga cuando las gotas de saliva de las personas infectadas se transmiten al toser, estornudar o hablar. a otros individuos, que los absorben a través de las mucosas de la nariz y la boca. Aunque la evidencia no es concluyente, el virus también podría propagarse a través del contacto con gotas de saliva infectadas que caen sobre las superficies. Si bien los expertos médicos comprenden en gran medida cómo se propaga el virus, los humanos no tienen una inmunidad efectiva contra las enfermedades emergentes derivadas de nuevas cepas virales como el SARS-CoV-2. Esto significa que la contención y el aislamiento social son las herramientas más efectivas para ganar tiempo a los investigadores para estudiar tratamientos, desarrollar vacunas y crear herramientas para rastrear la propagación de enfermedades.
Mientras que las sociedades han cerrado negocios y las poblaciones han permanecido en gran medida en sus hogares , los científicos están haciendo todo lo posible para apoyar a los profesionales médicos en la primera línea de la pandemia. Los biólogos y químicos computacionales han estado utilizando la computación de alto rendimiento (HPC) para comprender el virus a nivel molecular, con el fin de identificar posibles tratamientos y acelerar el desarrollo de una vacuna eficaz. Los epidemiólogos han recurrido al poder de las supercomputadoras para modelar y predecir cómo se propaga la enfermedad a nivel local y regional con la esperanza de pronosticar nuevos puntos críticos potenciales y guiar las decisiones de los responsables políticos para contener la propagación de la enfermedad. GCS está apoyando varios proyectos centrados en estos objetivos.
Buscando el próximo brote: modelado epidemiológico para rastrear COVID-19
Mientras los investigadores comienzan a comprender cómo se propaga el coronavirus de persona a persona, nivel de persona, modelar cómo se propaga en comunidades o regiones requiere cantidades significativas de poder de cómputo y acceso a datos de calidad. Incluso antes de que Alemania comenzara a ver sus primeros casos de COVID-19, el liderazgo del Centro de Supercomputación Jlich (JSC) comenzó a colaborar con investigadores de la Universidad de Heidelberg y el Instituto de Estudios Avanzados de Frankfurt (FIAS) que habían estado modelando la propagación de la enfermedad en China. JSC ofreció sus herramientas informáticas y su experiencia para digitalizar modelos epidemiológicos y, en última instancia, ayudar a predecir cómo se propagaría el virus a nivel estatal y local en Alemania.
«Al comienzo de esta crisis, estábamos interesados en cómo podría respaldar sistemas de detección y reacción temprana como los científicos computacionales pueden hacer con simulaciones de tsunamis o terremotos», dijo el profesor Thomas Lippert, director de JSC. «Dado que esta es una situación muy dinámica, comenzamos a modelar cambios en el sistema e intentamos predecir desarrollos».
Con la pandemia aún propagándose activamente por todo el mundo, los investigadores sabían que realizar análisis retrospectivos cuantitativos de la la situación aún no era apropiada. Sin embargo, las supercomputadoras podrían usarse para combinar conjuntos de datos sobre la tasa de crecimiento de la infección, el llamado número de reproducción (Rt) y el tiempo de incubación del virus para crear modelos predictivos. Con supercomputadoras, los investigadores comienzan a ejecutar conjuntos de escenarios para predecir la tasa de mortalidad a nivel local y nacional en función del grado de medidas de distanciamiento social y otras acciones destinadas a frenar la propagación del virus
«La validez cualitativa de estos modelos provienen del hecho de que uno puede jugar a través de diferentes suposiciones e interacciones detalladas, por lo que puede validar esos métodos con datos duros», dijo Lippert. «Luego pones estas diferentes medidas en el modelo y ves lo que está haciendo. Entonces podemos preguntar, ‘cuando juntamos estas medidas, ¿mueven las cosas en una dirección positiva o negativa?'».
Lippert señaló que dichos modelos se volvieron menos precisos cuanto más lejos en el futuro intentaron modelarlos, pero que sus primeros resultados fueron lo suficientemente precisos como para ayudar a guiar a los responsables de la formulación de políticas.
«En un artículo que publicamos basado en datos de hasta El 20 de marzo, predijimos la situación en Alemania para el 20 de abril con un pequeño porcentaje», dijo. «Debido a que ya sabíamos qué medidas estaban implementadas en todo el país, nuestro trabajo fue bastante bueno en estas predicciones. Sin embargo, el modelo todavía subestimó la cantidad de muertes. A nivel de política y salud pública, eso significa que si nuestros datos parecen sobrestimar el número de muertes, es posible que en realidad no esté haciendo eso».
Lippert, los investigadores del JSC, el Dr. Jan Meinke, el Dr. Jan Fuhrmann y el Dr. Stefan Krieg, e investigador principal de la Universidad de Heidelberg / La líder del grupo de investigación de FIAS, la Dra. Maria Vittoria Barbarossa, contribuyeron a un documento de posición publicado el 13 de abril por la Asociación Helmholtz de Centros de Investigación Alemanes. El documento, que fue firmado por el liderazgo de la Asociación Helmholtz y en coautoría de 17 investigadores, presentó 3 escenarios para los funcionarios del gobierno alemán con respecto a la relajación de las restricciones impuestas durante la pandemia de COVID-19.
Diferentes escenarios basados en un reducción de contactos en 0, 30% y 60%. Este gráfico muestra que la curva se vuelve más plana y ancha a medida que se reduce el número de contactos. Crédito: Barbarroja, et al. DOI: 10.1101/2020.04.08.20056630
El equipo demostró que si las restricciones de contacto se elevaban demasiado rápido, el valor de Rt aumentaría rápidamente por encima de 1 (un valor de Rt de 1 representa que cada infección generará 1 nueva infección), y el sistema de salud de Alemania el sistema podría sobrecargarse en varios meses. En el segundo escenario, los investigadores modelaron la relajación gradual de las restricciones y la adopción de un modelo agresivo de rastreo de contactos «basado en retroalimentación» para ayudar a frenar la propagación de la enfermedad en todo el país. Si bien, en principio, este escenario parecía prometedor, requería que se mantuvieran importantes restricciones de contacto durante un período prolongado de tiempo, como meses en lugar de semanas. El tercer escenario tuvo la mayor resonancia con los legisladores alemanes que mantuvieron fuertes restricciones de contacto durante varias semanas más para ayudar a que el Rt cayera muy por debajo de 1, y luego comenzar el proceso de reapertura gradual.
Las colaboraciones internacionales convergen en el trabajo de descubrimiento de fármacos esenciales.
Si bien es esencial predecir la propagación del virus durante las primeras semanas y meses de la pandemia, hacer posible que la sociedad vuelva a la normalidad requerirá el desarrollo de tratamientos efectivos y vacunas escalables para proteger de la infección.
El profesor del University College London (UCL), Dr. Peter Coveney, ha aprovechado durante mucho tiempo las supercomputadoras para comprender las interacciones de los medicamentos con los patógenos y el cuerpo humano. Desde 2016, ha dirigido el proyecto CompBioMed de la Unión Europea financiado por Horizonte 2020, que significa ‘Biomedicina computacional’, y su proyecto sucesor, CompBioMed2 (para obtener más información, visite http://www.compbiomed.eu). Ambos proyectos se enfocan en acelerar el descubrimiento de fármacos al aumentar la validación experimental con modelado y simulación.
Ante la pandemia de COVID-19, Coveney y más de cien de sus colegas se pusieron en acción, en parte enfocando su conocimiento y acceso a los recursos de HPC para identificar los compuestos farmacológicos existentes que podrían cambiar el rumbo contra el virus. Específicamente, Coveney y sus colaboradores modelan las afinidades de unión de compuestos farmacológicos y patógenos. La afinidad de unión de un fármaco significa esencialmente la fuerza de la interacción entre, por ejemplo, una proteína en el ciclo de vida de un virus y los compuestos activos en un medicamento. Mientras más fuerte sea la afinidad de unión, más efectivo será el fármaco.
«Nosotros pueden calcular afinidades de enlace en cuestión de horas en una supercomputadora; el tamaño de tales máquinas significa que podemos alcanzar la escala industrial de demanda necesaria para impactar los programas de reutilización de medicamentos», dijo Coveney. «Esto puede ahorrarnos enormes cantidades de tiempo de reloj y recursos, incluidas horas de persona, que son muy valiosos en una situación de crisis como esta».
Las supercomputadoras permiten a los investigadores ejecutar una gran cantidad de simulaciones de afinidad vinculante en paralelo. . Aquí, comparan información sobre la estructura del virus con una base de datos que contiene información sobre compuestos farmacológicos conocidos para identificar aquellos con una alta probabilidad de unión. Este enfoque computacional permite a los investigadores investigar una gran cantidad de medicamentos potenciales mucho más rápido de lo que sería posible si tuvieran que mezclar muestras de medicamentos individuales con virus reales en un laboratorio. Coveney ha estado usando la supercomputadora SuperMUC-NG en el Leibniz Supercomputing Center (LRZ) para ejecutar muchos de sus cálculos de enlace.
«SuperMUC-NG nos ofrece una capacidad inmensa para realizar una gran cantidad de cálculos de afinidad de enlace usando nuestros flujos de trabajo precisos, precisos y reproducibles ESMACS (Muestreo mejorado de dinámica molecular con aproximación de solvente continuo) y TIES (Integración termodinámica con muestreo mejorado)», dijo Coveney. «Hasta ahora, ya hemos realizado algunos cientos de estos cálculos muy rápidamente».
Coveney ha colaborado durante mucho tiempo con LRZ, desarrollando su flujo de trabajo para escalar de manera efectiva en múltiples generaciones de arquitecturas SuperMUC. El director de LRZ, Prof. Dieter Kranzlmller, vio el trabajo reciente como una continuación de los esfuerzos de Coveney. «Nuestra colaboración a largo plazo nos ha permitido identificar de inmediato a Peter y comunicarnos con él para ofrecerle nuestra ayuda», dijo. «Al apoyar fuertemente la investigación en actividades de descubrimiento de fármacos durante años, estábamos en condiciones de garantizar que la investigación para identificar terapias pudiera acelerarse de inmediato».
Coveney ha estado realizando su trabajo como parte del Consorcio de Coronavirus, un esfuerzo internacional que involucra a investigadores y recursos de 9 universidades, 5 laboratorios nacionales del Departamento de Energía de los Estados Unidos y algunas de las supercomputadoras más rápidas del mundo, incluidas SuperMUC-NG (actualmente número 9 en la lista Top500) y Summit en el Laboratorio Nacional de Oak Ridge en los Estados Unidos (actualmente la máquina más rápida del mundo para la ciencia abierta). «Este consorcio es un gran esfuerzo, que involucra a muchas personas, supercomputadoras, fuentes de sincrotrón para biología estructural experimental y determinación de estructura de proteínas, laboratorios húmedos para ensayos y químicos sintéticos que pueden crear nuevos compuestos», dijo Coveney. «En general, es una enorme ‘ventanilla única’ para ayudar a combatir el COVID-19».
Teniendo en cuenta la capacidad del equipo para usar supercomputadoras para ejecutar muchas iteraciones de cálculos de afinidad de unión de fármacos, Coveney, quien dirige el lado europeo del consorcio, está agradecido por el mayor acceso posible a las supercomputadoras líderes en el mundo. “Nuestros flujos de trabajo son perfectamente escalables en el sentido de que la cantidad de cálculos que podemos realizar es directamente proporcional a la cantidad de núcleos disponibles”, dijo. «Por lo tanto, tener acceso a múltiples sistemas de HPC acelera sustancialmente las cosas para nosotros. El tiempo es esencial en este momento».
Con el acceso a los recursos de HPC en Europa y Estados Unidos, Coveney y sus colaboradores han reducido una lista de varios cientos de compuestos farmacológicos e identificó varias docenas que tienen el potencial de inhibir la replicación del SARS-CoV-2 en el cuerpo. En total, Coveney y sus colegas han escaneado de millones a miles de millones de posibles compuestos a través del aprendizaje automático, ayudándolos en última instancia a reducir los compuestos nuevos y existentes para encontrar los candidatos más prometedores. Una vez que el aprendizaje automático ayuda a identificar a los candidatos más prometedores, estos se someten a simulaciones computacionalmente intensivas basadas en la física, que proporcionan cálculos más precisos.
Moléculas en movimiento: simulaciones de dinámica molecular para observar interacciones entre fármacos y virus
El efecto de diferentes medidas sobre el número total de muertes. El escenario de referencia (BSL) asume que todas las medidas se mantuvieron. Crédito: Barbarroja, et al. DOI: 10.1101/2020.04.18.20069955
Como líder tradicional en ingeniería computacional, el personal del Centro de Computación de Alto Rendimiento de Stuttgart (HLRS) tiene una amplia experiencia en el soporte de simulaciones de dinámica molecular (MD). En el ámbito de la ingeniería, MD permite a los investigadores comprender cómo ocurren los procesos de combustión desde el momento de la ignición, pero en el ámbito de la biología computacional, los investigadores pueden recurrir a estas simulaciones computacionalmente intensivas para investigar cómo las estructuras moleculares en las proteínas se mueven e interactúan a velocidades extremadamente altas. resolución.
Un equipo dirigido por el Prof. Dr. José Antonio Encinar Hidalgo en la Universidad Miguel Hernández en Elche, España, ha estado utilizando recursos de HPC en HLRS para ejecutar simulaciones de dinámica molecular y modelos de acoplamiento molecular para 9,000 fármacos diferentes. candidatos para luchar contra el COVID-19.
Las proteínas en las células humanas y los virus vienen en formas distintivas, y el diseño de tratamientos efectivos requiere que los investigadores comprendan las configuraciones moleculares con mayor probabilidad de unirse entre sí. Las simulaciones de acoplamiento molecular sirven como base para determinar las afinidades de unión de fármacos al simular las estructuras de paneles de compuestos de fármacos en varias posiciones moleculares, los investigadores pueden evaluar su potencial para unirse e inhibir la función de las proteínas virales.
Encinar señaló que si bien algunas simulaciones de acoplamiento molecular podrían realizarse con recursos informáticos más modestos, la supercomputadora de HLRS permitió al equipo poner en movimiento estas instantáneas de configuraciones de acoplamiento molecular mediante el uso de simulaciones de dinámica molecular.
«Nuestros cálculos consistieron en unas 90 simulaciones de dinámica molecular», dijo Encinar. «En Hawk, una simulación tarda aproximadamente 5 días en calcularse. Pero Hawk también nos permite calcular unas 50 simulaciones a la vez. En dos semanas, tenemos todos los datos necesarios. Este trabajo no es abordable en el tiempo adecuado sin un equipo de alto rendimiento». recursos informáticos».
El equipo acaba de publicar un artículo en una revista que demuestra su trabajo de exploración de 9.000 compuestos farmacológicos diferentes. Identificó aproximadamente 34 candidatos que parecen tener una alta probabilidad de inhibir una de las proteínas clave del SARS-CoV-2.
Sueños de vacunas y esperanza para el futuro
Además Además del trabajo descrito anteriormente, a docenas de investigadores que se centran en otros aspectos del descubrimiento de fármacos y la epidemiología relacionada con COVID-19 se les ha otorgado acceso a los recursos de HPC en los centros de GCS a través del programa acelerado de GCS, así como las llamadas de PRACE para el acceso acelerado. a los principales recursos HPC de Europa. (Para obtener una lista completa de los proyectos relacionados con COVID-19 que se ejecutan en los centros de GCS, haga clic aquí).
Sin embargo, el objetivo final para los científicos, profesionales médicos y funcionarios gubernamentales radica en desarrollar una vacuna eficaz y aumentar la producción a escala mundial. Coveney indicó que las supercomputadoras ya han ayudado a allanar el camino para los ensayos de vacunas, lo que permite a los investigadores analizar 30 000 secuencias de ADN y diseñar vacunas candidatas que actualmente están entrando en la fase de prueba. Sin embargo, hay algunos aspectos de la lucha contra una pandemia que la supercomputación no puede acelerar y, a medida que las vacunas candidatas ingresan a los ensayos clínicos, las sociedades de todo el mundo solo pueden esperar que el trabajo fundamental realizado por los científicos computacionales haya ayudado a que la identificación y el diseño de una vacuna sean lo más eficientes posible. .
Coveney se sintió alentado por el grado de colaboración que estamos presenciando actualmente entre investigadores de todo el mundo. «El diseño de medicamentos implica una serie de tareas largas y tediosas con una gran cantidad de pasos que requieren un tipo diferente de experiencia en cada nivel», dijo. «Trabajar en un gran consorcio tiene ventajas obvias para este tipo de proyectos. Somos parte de un proyecto bien organizado en el que cada socio tiene una idea clara de su función, lo que conduce a una respuesta rápida. Una comunicación adecuada y clara es vital para el éxito de nuestro proyecto. Estamos utilizando repositorios en línea para compartir códigos, así como datos o información. Las videoconferencias semanales nos permiten verificar el progreso y permanecer sincronizados, junto con chats frecuentes entre subconjuntos de personas interesadas, y esto ha hecho posible mover con éxito avanzar paso a paso».
Para el liderazgo de GCS, esta crisis ha demostrado que asegurarse de que los recursos informáticos se implementen de manera rápida y eficiente para los investigadores en medio de una crisis es de suma importancia. «En LRZ, hemos discutido la necesidad de planes detallados para abordar la próxima crisis, no necesariamente una pandemia», dijo Kranzlmller. «Teníamos un plan interno y pudimos enviar a todo el personal a la oficina central en unos pocos días, pero también tenemos una larga tradición centrada en la investigación biológica y de virología, la ciencia del clima computacional y otras áreas de investigación que podrían ser relevantes para el futuro. desastres o crisis. Queremos asegurarnos de que, cuando llegue la próxima crisis, las supercomputadoras se encuentren entre los primeros recursos tecnológicos capaces de implementarse en apoyo de los esfuerzos de primera línea».
Lippert, que ha estudiado ciencias computacionales y física cuántica en el Ph.D. y es un firme defensor de la ciencia, sigue siendo positivo debido a su confianza en la comunidad científica internacional.
«Cualquier vacuna vendrá de la ciencia, cualquier medida que se valide para la epidemiología vendrá de la ciencia, cualquier producto farmacéutico la terapia vendrá de la ciencia, cualquier comprensión de los aspectos higiénicos necesarios para rediseñar o reconstruir lugares públicos donde las personas se reúnen, todas estas son cosas que deben entenderse científicamente», dijo. «Y creo que tendremos éxito gracias a la fortaleza de la ciencia en Alemania, Europa y en todo el mundo».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Jos Antonio Encinar et al, Potenciales fármacos dirigidos a la evasión inmunitaria innata temprana del SARS-Coronavirus 2 a través de 2′-O-metilación de ARN viral, virus (2020). DOI: 10.3390/v12050525 Proporcionado por Gauss Center for Supercomputing Cita: Los centros GCS apoyan la investigación para mitigar el impacto de la pandemia de COVID-19 (11 de mayo de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com /news/2020-05-gcs-centres-mitigate-impact-covid-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.