Los científicos aprovechan el poder de la computación de alto rendimiento para comprender el crecimiento del cáncer
Abordar muchas preguntas biológicas importantes requiere grandes escalas de tiempo y longitud, así como detalles a nivel molecular. Aquí se muestra una simulación de la dinámica de proteínas y lípidos para una subsección de membrana de 1 mx 1 m con una resolución casi atomística. Las imágenes se adquirieron utilizando la infraestructura de modelado de aprendizaje automático multiescala (MuMMI). Crédito: Tim Carpenter, LLNL
Los investigadores están ejecutando miles de simulaciones en Summit para identificar cómo una proteína específica desencadena hasta el 30 por ciento de todos los tumores humanos
Un equipo multiinstitucional de científicos está utilizando Summit, la supercomputadora más rápida de Estados Unidos para ciencia abierta, para obtener una mejor comprensión de cómo ciertas proteínas envían señales a las células del cuerpo para que se reproduzcan sin control, provocando cáncer.
Summit es parte de Oak Ridge Leadership Computing Facility (OLCF), un Departamento de Energía de EE. UU. (DOE ) Instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias ubicada en el Laboratorio Nacional Oak Ridge (ORNL) del DOE.
El esfuerzo es uno de varios proyectos a los que se otorgaron horas en la supercomputadora por parte del Desafío de computación de liderazgo de la Oficina de investigación científica avanzada en computación (ASCR) del DOE. (ALCC) durante el período 2019-2020, y nuevamente para 2020-2021.
Dirigido por científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore (LLNL), el equipo completó recientemente 400 000 nodos-horas de Summit de simulaciones en un intento de ga en el conocimiento de RAS, una familia de proteínas que, cuando mutan, se ha descubierto que impulsan alrededor del 30 % de los tumores humanos, incluidos algunos de los más letales, como el 95 % de los cánceres de páncreas y el 45 % de los cánceres colorrectales.
Lo lograron ejecutando un total de 2600 simulaciones, en comparación con las 600 planificadas originalmente.
«Esto se traduce en cientos de miles de trabajos [computacionales], todos ejecutándose simultáneamente, rastreando diferentes conjuntos de datos a través de múltiples sistemas de la propia supercomputadora. Sin un sistema como Summit, esto no hubiera sido posible», dijo Felice Lightstone, líder del Grupo de Sistemas Bioquímicos y Biofísicos en la División de Biociencias y Biotecnología de LLNL.
RAS: un jugador de equipo, hasta que no lo es
Los seres humanos y las proteínas RAS no son ajenos entre sí. De hecho, las proteínas RAS están presentes en todas las células de nuestro cuerpo, con la excepción de los glóbulos rojos, y juegan un papel importante en la transducción de señales, un proceso vital que afecta la función biológica de una célula.
«Desde esa perspectiva, realmente necesitamos proteínas RAS solo para una vida normal», dijo Lightstone.
En algunas personas, sin embargo, ciertas proteínas RAS mutan a lo que los científicos llaman RAS oncogénico. Estas proteínas mutadas siempre están en estado «encendido» o «activo», indicando constantemente a las otras proteínas a las que se unen que crezcan sin parar. Así es como comienza el cáncer.
Adquirir conocimiento sobre este proceso de iniciación podría eventualmente ayudar en el desarrollo de terapias que obtener proteínas RAS oncogénicas para que puedan «apagarse», dijo Lightstone, mientras permite que las otras proteínas RAS que funcionan normalmente continúen el trabajo que necesitan hacer en un sistema saludable.
Este sería un avance innovador logro porque varias proteínas RAS mutadas, que son estructuras muy pequeñas con forma de globo, han sido consideradas «no susceptibles de tratamiento» por los científicos durante varias décadas.
«Ahora que contamos con mejores técnicas bioquímicas y biofísicas, y con las posibilidades que ofrece la simulación , creemos que podríamos tratar de llegar eventualmente a un RAS farmacológico», dijo Lightstone.
Para comprender cómo se activa la proteína RAS oncogénica en una membrana celular y cómo dicha interacción con la membrana influye en la actividad de otros tipos de proteínas llamadas efectoras que promueven el crecimiento celular, el equipo tuvo que buscar miles de combinaciones posibles, una tarea enorme que solo es posible con la ayuda de una supercomputadora como Summit.
«Summit nos ha permitido correr o Nuestros propios flujos de trabajo, compuestos por un conjunto muy heterogéneo de herramientas de software que hemos estado ajustando y desarrollando para hacer este tipo de investigación a escalas tan grandes», dijo Harsh Bhatia, científico informático del Centro de Computación Científica Aplicada de LLNL.
También se enfrentaron a otro desafío: los investigadores de biología a menudo se enfrentan a grandes rangos de escalas de tiempo y escalas de longitud, desde escalas atómicas y moleculares hasta escalas macroscópicas que dificultan las simulaciones que abarcan toda la gama de interacciones. Las reacciones desencadenadas por las proteínas RAS ocurren a niveles atomísticos, y las simulaciones de estas reacciones tienden a ser demasiado cortas y demasiado pequeñas en extensión espacial para modelar el impacto total en el sistema biológico más grande.
Para resolver este problema, el El equipo desarrolló una capacidad multiescala llamada MuMMI, que significa Infraestructura de modelado aprendida por máquina multiescala. MuMMI les permitió tomar información de simulaciones más cortas y pequeñas e introducirla en un modelo más grande para escalarlo en escalas de tiempo más largas y sistemas más grandes.
«Esto nos ayuda a hacer otras preguntas, como lo hace esta proteína RAS oncogénica ¿Se agrega con otras proteínas RAS? ¿O tiene interacciones lipídicas que pueden gobernar o ser influenciadas por esa agregación, lo cual es importante para determinar si las proteínas posteriores se unen o no a ella? dijo Lightstone. «Hay cientos, si no miles, de combinaciones posibles que debemos analizar».
El equipo está utilizando Summit para obtener una muestra estadística de decenas de miles de simulaciones, lo que a su vez les ayuda a comparar sus modelos. para futuras mejoras.
Los resultados de esta primera asignación de ALCC también permitirán que el equipo entrene modelos de aprendizaje automático (ML) que se utilizarán para crear un algoritmo para ejecutar simulaciones multiescala durante la siguiente fase del estudio. , que ya está en marcha con una nueva asignación de ALCC de 600 000 horas de nodo Summit para el período 2020-2021.
Para esta nueva fase, los científicos agregarán una nueva capa de complejidad al estudio al tomar dos tipos diferentes de una proteína efectora llamada RAF y unirlos a la proteína RAS para explorar cómo interactúan con la membrana celular para emitir la primera señal de iniciación del cáncer.
«Para parametrizar el nuevo modelo macro y recopilar estructuras de entrada para la próxima campaña de simulación MuMMI, usamos más de 20 milisegundos de datos de simulación de dinámica molecular, analizando la orientación y la dependencia de los lípidos de los complejos RAS y RAS-RAF», explicó Helgi Ingolfsson, biólogo computacional del Grupo de Sistemas Bioquímicos y Biofísicos de LLNL.
Colaboración para ganar
A pesar de que explorar el papel de las proteínas RAS en el desarrollo de muchos tipos de cáncer ha sido una prioridad de investigación durante décadas, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) ha estado operando su iniciativa RAS desde 1970, no fue hasta ahora que los científicos tuvieron una oportunidad de usar el poder de las supercomputadoras en su investigación.
Hace unos cuatro años, el DOE abrió sus puertas a los científicos que querían usar la computación de alto rendimiento para resolver preguntas en el ámbito de la biología. Con esto en mente, el equipo de Lightstone se acercó al NCI para ver cómo podían participar en el esfuerzo como parte de su proyecto Cancer Moonshot, una iniciativa que tiene como objetivo acelerar el descubrimiento de terapias contra el cáncer dentro de siete años. (El programa se financió en diciembre de 2016 con la aprobación de la Ley de Curas del Siglo XXI).
La primera vez que el equipo probó su capacidad de investigación RAS fue en la Sierra construida por IBM, una supercomputadora que se unió a las filas de LLNL en 2018. Obtener una asignación en Summit les ha permitido continuar su colaboración con NCI.
«Siempre debemos tener en cuenta que esta aplicación y la ciencia para responder a la biología son importantes. Y igual de importante es toda la ciencia y la ingeniería que se utilizan para desarrollar la capacidad», dijo Lightstone.
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El esfuerzo colaborativo de IA para desentrañar los misterios del SARS-CoV-2 gana el premio especial Gordon Bell Más información: Francesco Di Natale et al. Una infraestructura masivamente paralela para simulaciones multiescala adaptativas, Actas de la Conferencia internacional de computación, redes, almacenamiento y análisis de alto rendimiento (2019). DOI: 10.1145/3295500.3356197 Proporcionado por el Laboratorio Nacional de Oak Ridge Cita: Los científicos aprovechan el poder de la computación de alto rendimiento para comprender el crecimiento del cáncer (12 de enero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress. com/news/2021-01-scientists-power-high-performance-cancer-growth.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.