Los científicos buscan una vía más rápida para tratar la depresión
Esquema del estudio dirigido por la profesora Smia Joca. Crédito: FCFRP-USP
El tratamiento de la depresión enfrenta dos desafíos principales. La primera es que casi el 50% de los pacientes no responden bien a los antidepresivos existentes. La segunda es que los medicamentos convencionales tardan un tiempo relativamente largo, alrededor de tres a cinco semanas, en tener el efecto deseado. Un grupo de investigadores afiliados a la Universidad de São Paulo (USP) en Brasil se propuso abordar el segundo problema mediante el uso de moduladores epigenéticos para tratar de «borrar» las consecuencias del estrés. Los mecanismos epigenéticos son parte de un sistema complejo que controla cómo y cuándo se activan o desactivan los genes.
La exposición al estrés, un desencadenante clave de la depresión, altera ciertos marcadores epigenéticos en el cerebro. Muchas de estas alteraciones ocurren en genes asociados con la neuroplasticidad, la capacidad del cerebro para cambiar en respuesta a la experiencia. El estrés aumenta la metilación del ADN en estos genes.
La metilación del ADN es un proceso de remodelación de la cromatina que regula la expresión génica reclutando proteínas implicadas en la represión génica o inhibiendo la unión de factores de transcripción al ADN. La mayoría de los antidepresivos existentes están diseñados para reducir este proceso.
El equipo liderado por Smia Joca, profesora de la USP y de la Universidad de Aarhus en Dinamarca, decidió realizar una investigación en profundidad sobre la acción del BDNF ( factor neurotrófico derivado del cerebro), una proteína del sistema nervioso con efectos bien documentados sobre la regulación de la plasticidad neuronal.
«El estrés reduce la expresión de BDNF y, como se muestra en la literatura, los antidepresivos no tienen efecto si BDNF la señalización está bloqueada. Por eso nos enfocamos en el BDNF», dijo Joca, adscrita al Departamento de Ciencias Biomoleculares de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeiro Preto (FCFRP) de la USP.
El grupo probó la hipótesis de que el estrés aumenta metilación del gen del BDNF, reduciendo su expresión y que esta reducción está ligada al comportamiento depresivo. “Nuestro punto de partida fue este: si administráramos un modulador genético que inhibiera la metilación del ADN, el proceso no ocurriría, los niveles de BDNF serían normales y habría un efecto antidepresivo”, dijo Joca. «Si el efecto antidepresivo está realmente relacionado con la normalización del perfil de metilación, de modo que los medicamentos convencionales tardan en hacer efecto porque lleva tiempo eliminar las alteraciones inducidas por el estrés, imaginamos que la modulación directa de estos mecanismos epigenéticos produciría el efecto rápidamente. encontraron que este era realmente el caso».
Informan los resultados en un artículo publicado en la revista Molecular Neurobiology.
«Probamos dos medicamentos, uno de los cuales se usa para tratar el cáncer (gliomas). El otro es completamente experimental», dijo Joca. «Es importante tener en cuenta que estos medicamentos no se pueden usar para tratar la depresión porque si reducen la metilación del ADN sin restricciones, aumentarán la expresión de varios genes en lugar de solo el gen que nos interesa. Por lo tanto, habrá efectos adversos». no apuntan a las perspectivas de nuevos antidepresivos sino a un ángulo interesante desde el cual desarrollar nuevos tratamientos».
Comportamiento
Según Joca, para probar la hipótesis de que la modulación directa de los mecanismos epigenéticos trabajar más rápido, era necesario utilizar (y validar) un modelo que distinguiera muy claramente entre tratamiento crónico y agudo. Los científicos primero validaron un modelo de depresión inducida por estrés en ratas tratadas con medicamentos convencionales bien conocidos. En este modelo, llamado «indefensión aprendida», las ratas fueron expuestas a un estrés ineludible, seguido siete días después por una situación en la que era posible evitar el estrés moviéndose al otro lado de la cámara en la que se encontraban.
Los resultados mostraron una mayor cantidad de errores en el aprendizaje de este comportamiento de evitación entre los animales estresados que entre los animales no estresados, lo que se esperaba. Esta tendencia fue atenuada por el tratamiento crónico con antidepresivos convencionales y el tratamiento agudo con moduladores epigenéticos.
“Lo que llamamos indefensión aprendida en este modelo es similar a la depresión en humanos, al sentimiento de que no hay nada que la persona pueda hacer para mejorar la situación», dijo Joca. «El modelo fue validado y mostró que cuando se les trataba continuamente con antidepresivos, los animales volvían a la normalidad y se parecían a animales no estresados en términos de comportamiento. Sin embargo, esto solo ocurría si se les trataba repetidamente. Lo mismo se aplica a las personas deprimidas, que tienen que tomar el medicamento continuamente. No hay un efecto agudo con una sola dosis».
La prueba de natación forzada también se usó para estresar a las ratas, cuyo comportamiento se observó después de 24 horas. También en este caso, los medicamentos convencionales redujeron el nivel de depresión inducida por el estrés. Después de validar el modelo, los investigadores realizaron otra serie de experimentos en los que se descubrió que los moduladores epigenéticos tenían un efecto similar al de los antidepresivos.
Reevaluar la confiabilidad
El equipo probó dos medicamentos diferentes como moduladores. , 5-AzaD y RG108. Ambos inhiben la enzima responsable de la metilación del ADN, «pero no están relacionados químicamente», explicó Joca. «Queríamos evitar la posibilidad de que el efecto se deba a algún mecanismo no específico en una de las drogas. Así que usamos drogas completamente diferentes y obtuvimos el mismo resultado. Medimos el efecto en dos momentos diferentes, poco después del estrés ineludible. en un grupo y antes de la prueba de indefensión en el otro. Observamos un efecto antidepresivo rápido en ambos casos».
El siguiente paso fue un análisis molecular de 5-AzaD para producir un perfil de metilación del gen de interés. «Descubrimos que el estrés sí aumentó la metilación de BDNF, así como de TrkB, otra proteína del sistema nervioso, y nuestros tratamientos lo atenuaron moderadamente», dijo Joca.
Debido a que la alteración fue muy sutil, los investigadores decidió analizar la confiabilidad de la prueba. «Usando un modelo diferente, reproducimos los resultados de la prueba de natación forzada e inyectamos el fármaco sistémicamente mientras también administrábamos un inhibidor de señalización de BDNF a la corteza. Esto no tuvo ningún efecto antidepresivo», dijo Joca.
El estudio fue una continuación del trabajo que Joca y su equipo vienen realizando desde hace varios años. «En 2010, publicamos un artículo que mostraba que estos medicamentos tenían un efecto antidepresivo. No mucho después, publicamos otro artículo que mostraba que el tratamiento antidepresivo modulaba la metilación del ADN. El punto interesante de este último estudio fue la producción del efecto antidepresivo por medio de de una intervención aguda. Esta es la primera vez que se ha demostrado que los moduladores epigenéticos tienen un efecto antidepresivo rápido», dijo Joca.
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En pruebas con ratas, el cannabidiol mostró efectos sostenidos contra la depresión durante siete días Más información: Amanda J. Sales et al, Modulation of DNA Methylation and Gene Expression in Rodent Cortical Las vías de neuroplasticidad ejercen efectos rápidos similares a los antidepresivos, Neurobiología molecular (2020). DOI: 10.1007/s12035-020-02145-4 Proporcionado por FAPESP Cita: Científicos buscan ruta más rápida para tratar depresión (4 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/noticias /2021-01-scientists-faster-route-depression.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.