Los científicos encuentran una nueva forma de revertir los síntomas del X frágil
Las características prominentes del síndrome incluyen una cara alargada, orejas grandes o protuberantes y bajo tono muscular. Crédito: Wikipedia
Los científicos del MIT han identificado una nueva estrategia potencial para tratar el síndrome X frágil, un trastorno que es la principal causa hereditaria de discapacidad intelectual y autismo.
En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que la inhibición de una enzima llamada GSK3 alfa revertía muchas de las características celulares y de comportamiento de X frágil. El compuesto de molécula pequeña ha sido autorizado para un mayor desarrollo y posibles ensayos clínicos en humanos.
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A partir de los estudios con ratones, hay indicios de que este compuesto puede no tener las mismas limitaciones de otra clase de fármacos X frágiles que fallaron en los ensayos clínicos en humanos hace unos años, dice Mark Bear, profesor de neurociencia de Picower, miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, y uno de los autores principales del estudio.
Los inhibidores de GSK3 también podrían ser útiles contra otras enfermedades en las que GSK3 juega un papel, incluida la enfermedad de Alzheimer, dice. .
Florence Wagner, directora de química médica en el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad, también es autora principal del estudio, que aparece hoy en Science Translational Medicine. Los autores principales son el postdoctorado del MIT Patrick McCamphill, la exestudiante de posgrado del MIT Laura Stoppel y la expostdoctorada del MIT Rebecca Senter.
Muchos objetivos
Fragile X afecta aproximadamente a 1 de cada 2500 a 4000 niños y 1 en 7,000 a 8,000 niñas, y es causado por una mutación genética de una proteína llamada proteína de retraso mental frágil X (FMRP). Además de la discapacidad intelectual, los síntomas incluyen epilepsia, déficit de atención e hiperactividad, hipersensibilidad al ruido y la luz, y comportamientos autistas como aletear las manos.
El laboratorio de Bear, que ha estado estudiando X frágil durante aproximadamente dos décadas. , ha demostrado previamente que la síntesis de proteínas en las sinapsis, las uniones especializadas entre las neuronas, es estimulada por un receptor de neurotransmisores llamado receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5). FMRP normalmente regula esta síntesis de proteínas. Cuando se pierde FMRP, la síntesis de proteínas estimulada por mGluR5 se vuelve hiperactiva, y esto puede explicar muchos de los variados síntomas que se observan en X frágil.
En estudios con ratones, Bear y otros descubrieron que los compuestos que inhiben el El receptor mGluR5 podría revertir la mayoría de los síntomas de X frágil. Sin embargo, ninguno de los inhibidores de mGluR5 que se han probado en ensayos clínicos ha tenido éxito.
Mientras tanto, el equipo del MIT, junto con muchos otros grupos de investigación , ha estado buscando otras moléculas que podrían ser el objetivo para tratar el X frágil.
«Nosotros y muchos otros laboratorios hemos estado investigando esto y tratando de comprender a los jugadores moleculares clave. Ahora hay un número bastante grande , y ha habido diferentes manipulaciones en la vía de señalización que pueden corregir los fenotipos de X frágil en animales», dice Bear. «Nos gusta referirnos a esto como un entorno rico en objetivos. Si al principio no tiene éxito terapéutico, tiene muchos otros tiros a puerta».
Algunos estudios sugirieron que GSK3 era hiperactivo en X frágil modelos de ratón y que esta actividad podría ser rechazada usando litio. Sin embargo, la dosis requerida de litio tiene efectos secundarios adversos en los niños. Las compañías farmacéuticas desarrollaron otros medicamentos de molécula pequeña que inhiben la GSK3, pero desencadenaron una acumulación de una proteína llamada beta-catenina, que puede conducir a la proliferación de células cancerosas.
La enzima GSK3 se presenta en dos formas, alfa y beta, por lo que Wagner, junto con Edward Holson, exdirector de química médica del Centro Stanley, y Edward Scolnick, científico jefe emérito del Centro Stanley, se dispusieron a desarrollar fármacos que inhibieran uno u otro.
«Se han publicado estudios que muestran que si eliminas selectivamente alfa o beta, no desencadenaría la acumulación de beta-catenina», dice Wagner. «Los inhibidores de GSK3 se habían probado antes en modelos X frágiles, pero nunca se han ido a ninguna parte debido al problema de la toxicidad».
Después de examinar más de 400 000 compuestos farmacológicos, Wagner identificó un puñado que inhibía ambas formas de GSK3. Al alterar ligeramente sus estructuras, se le ocurrieron versiones que podrían atacar selectivamente las formas alfa o beta.
El laboratorio de Bear probó los inhibidores selectivos en ratones genéticamente modificados que carecen de la proteína FMRP y descubrió que el inhibidor específico de GSK3 alfa eliminó uno de los síntomas comunes de X frágil: las convulsiones inducidas por tonos fuertes. Después de eso, encontraron que el inhibidor alfa de GSK3 también revirtió con éxito varios otros síntomas de X frágil, mientras que el inhibidor beta de GSK3 no lo hizo.
Estos síntomas incluyen la sobreproducción de proteínas, así como plasticidad sináptica alterada, deterioro de algunos tipos de aprendizaje y memoria, y la hiperexcitabilidad de algunas neuronas.
«Marcó todas las casillas que hubiéramos esperado al inhibir mGluR5 o la vía de señalización aguas abajo», dice Bear. «Es realmente asombroso que si se puede corregir el exceso de síntesis de proteínas con un compuesto farmacológico, se corregirán una docena de otros fenotipos».
Explorando los efectos secundarios
GSK3 es una cinasa , lo que significa que controla otras proteínas añadiéndoles grupos químicos llamados fosfatos, pero aún no se conoce su papel exacto en el X frágil. En este estudio, los investigadores encontraron que GSK3 es parte de la misma vía de señalización controlada por mGluR5, pero GSK3 parece actuar más tarde en la vía.
Los hallazgos iniciales en ratones sugieren que los inhibidores de GSK3 alfa no tienen algunas de las complicaciones que pueden haber causado que los inhibidores de mGluR5 fallaran en los ensayos clínicos, dice Bear. En esos ensayos, se descubrió que los inhibidores de mGluR5 causan alucinaciones en algunas personas, lo que limita la dosis que se puede administrar. (En ratones, las alucinaciones no se pueden medir directamente, pero existen técnicas para probar indirectamente el potencial alucinógeno). Los estudios en ratones de los inhibidores de mGluR5 mostraron ese potencial para causar alucinaciones, pero los estudios de los inhibidores de GSK3 alfa no lo han demostrado.
Otro efecto secundario observado en estudios de inhibidores de mGluR5 en ratones es el desarrollo de resistencia al tratamiento a largo plazo, para algunos de los síntomas del trastorno.
«No sabemos si los ensayos de mGluR fracasaron debido a la resistencia al tratamiento, pero es una hipótesis viable», dice Bear. «Lo que sí sabemos es que con el inhibidor de GSK3 alfa, no lo vemos en ratones, en la medida en que lo hemos analizado».
Los inhibidores de GSK3 también pueden ser prometedores para el tratamiento de otras enfermedades en que GSK3 juega un papel. En un estudio de Science Translational Medicine publicado el año pasado, también en coautoría con Wagner, los investigadores del Broad Institute y el Dana-Farber Cancer Institute demostraron que los inhibidores selectivos de GSK3 podrían ser efectivos contra la leucemia mieloide aguda.
GSK3 podría también ser un objetivo potencial para el tratamiento del Alzheimer, ya que es responsable de fosforilar Tau, una proteína que forma ovillos en el cerebro de los pacientes de Alzheimer.
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Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: Los científicos encuentran una nueva forma de revertir los síntomas del X frágil (2020, mayo 20) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-scientists-reverse-symptoms-fragile.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.