Los científicos modifican las células CAR T para que sirvan como ‘microfarmacias’ para medicamentos contra el cáncer
Imagen microscópica electrónica de un solo linfocito humano. Crédito: Dr. Triche Instituto Nacional del Cáncer
Las inmunoterapias denominadas células T del receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) utilizan versiones modificadas genéticamente de las propias células inmunitarias del paciente para combatir el cáncer. Estos tratamientos han energizado la atención del cáncer, especialmente para las personas con ciertos tipos de cánceres de la sangre. Ahora, los científicos del Instituto Sloan Kettering (SKI) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center han desarrollado nuevas células CAR T que pueden hacer algo que sus predecesores no pueden hacer: fabricar medicamentos.
Las células CAR T estándar están diseñadas en el laboratorio para reconocer marcadores específicos en las células cancerosas. Cuando estas células CAR T se devuelven a un paciente, proliferan y atacan, actuando como una especie de «fármaco vivo».
A pesar de su utilidad para tratar los cánceres de la sangre, existen varias limitaciones de modelos CAR T actuales. Una es que las células T con CAR solo pueden matar las células cancerosas que contienen el marcador que están diseñadas para reconocer. Pero no es raro que las células cancerosas dejen de producir este marcador y, por lo tanto, «escapen» de la terapia.
Un segundo problema es que las células CAR T pueden «agotarse» e incluso inhibirse por las células cancerosas. ellos mismos. Por último, las células T con CAR existentes funcionan bien solo contra los cánceres de la sangre que las células T con CAR pueden alcanzar fácilmente. Contra tumores sólidos densos en el pulmón o la mama, en su mayoría son impotentes.
Para superar estos obstáculos, un equipo de investigadores de SKI ha diseñado un tipo completamente nuevo de célula CAR T que actúa como una «microfarmacia»: puede administrar una carga útil de fármaco tóxico directamente a un tumor, matando tanto el tumor células que contienen el marcador de cáncer, así como aquellas células cancerosas cercanas que no lo contienen. Además, las células diseñadas pueden producir el fármaco incluso después de agotarse, y el cáncer no suprime el fármaco.
«Las llamamos células SEAKER», dice el médico y científico David A. Scheinberg, Presidente del Programa de Farmacología Molecular en SKI quien también dirige el Centro de Terapéutica Experimental. «SEAKER significa células KillER armadas con enzimas sintéticas. Estas células combinan el poder de búsqueda de objetivos de las células inmunitarias con la capacidad de generar localmente un potente fármaco anticancerígeno con doble efecto».
La molécula que combate el cáncer es uno que el Presidente del Programa de Biología Química de SKI, Derek TanDr. El colaborador de Scheinberg en el proyecto descubierto previamente mientras desarrollaba antibióticos. La molécula, llamada AMS, es tan poderosa que no puede inyectarse directamente en el torrente sanguíneo de un animal. Pero cuando se produce localmente en el sitio de un tumor, es eficaz para matar de forma segura las células cancerosas en ratones. Los científicos aún no han probado la tecnología en personas.
Los detalles sobre la plataforma SEAKER, que según los científicos tiene aplicabilidad tanto para el cáncer como para otras enfermedades, se publicaron el 30 de diciembre de 2021 en Nature Chemical Biology.
Un enfoque único de administración de fármacos
La idea de usar células CAR T para administrar agentes terapéuticos adicionales no es nueva. Varios grupos de investigación han demostrado que es posible lograr que produzcan proteínas inmunitarias como anticuerpos y citocinas. Pero lograr que las células CAR T produzcan un medicamento contra el cáncer de molécula pequeña es una perspectiva más complicada.
«Las células humanas normalmente no pueden producir este tipo de compuesto», dice el Dr. Tan.
Para encontrar una solución alternativa, el equipo ideó un enfoque inteligente. Vincularon el medicamento contra el cáncer a otra sustancia química que «enmascara» su función. Luego, modificaron genéticamente las células T para producir una enzima que elimine la molécula de enmascaramiento del medicamento.
«A diferencia de los medicamentos de molécula pequeña, las células humanas son muy buenas para producir enzimas, por lo que las células T con CAR son capaces de producirlo de manera efectiva», agrega el Dr. Tan.
Cuando la versión inactiva del fármaco, llamada profármaco, se inyecta en el torrente sanguíneo, circula por el cuerpo. La enzima producida por las células CAR T actúa como una tijera, liberando la parte activa del profármaco en el sitio del tumor.
Los científicos probaron sus células SEAKER en células cancerosas que crecían en una placa y en ratones. modelos En ambos casos, las células SEAKER funcionaron mejor que las células CAR T normales para matar las células cancerosas.
El equipo de SKI también demostró que sus células SEAKER funcionan con varios profármacos diferentes y varias enzimas de escisión diferentes, por lo que se refieren a esto tecnología como una «plataforma».
Una apuesta arriesgada que valió la pena
Los científicos enfatizan la naturaleza de «alto riesgo, alta recompensa» de su investigación.
«Es una de las ideas más locas en las que he trabajado», dice el Dr. Tan. «Es muy emocionante que hayamos conseguido que funcione».
Gracias a la financiación inicial del Centro de Terapéutica Experimental y la filantropía de MSK, pudieron correr el riesgo y finalmente hacer que la idea despegara. Más tarde, los Institutos Nacionales de Salud (NIH) proporcionaron fondos adicionales.
Dr. Tan agrega que este proyecto es un buen ejemplo de cómo la búsqueda de ciencia básica no relacionada con el cáncer en MSK puede generar nuevos descubrimientos con relevancia para el cáncer.
Descubrir el cáncer y otras enfermedades
Ahora que los científicos han demostrado que sus células SEAKER funcionan en ratones, ha habido mucho interés en el enfoque. De hecho, una empresa llamada CoImmune ya obtuvo la licencia de la tecnología de MSK para desarrollar la tecnología de células CAR T para ensayos en humanos.
«Existe la oportunidad de comprender mejor las limitaciones de las células CAR T y diseñar específicamente nuevas opciones de tratamiento que tienen el potencial de abordar los desafíos de eliminar las masas tumorales y la toxicidad», dice Charles Nicolette, Ph.D., director ejecutivo de CoImmune. «Esta emocionante colaboración nos posiciona para evaluar este enfoque completamente novedoso que puede brindar una nueva opción de tratamiento para pacientes con tumores sólidos».
«La colaboración con CoImmune es emocionante porque necesitamos una empresa que lleve esto a escalar y fabricar un producto estandarizado», agrega el Dr. Scheinberg.
Otra parte del atractivo de la tecnología SEAKER es que tiene más de una aplicación posible.
«Usted podría imagine que se usa para producir medicamentos para combatir otras afecciones, como enfermedades autoinmunes e infecciones», dice el Dr. Scheinberg.
Pero por ahora, el enfoque de los investigadores de MSK y CoImmune estará en el cáncer. El Dr. Scheinberg especula que un ensayo clínico sobre el cáncer está a unos dos o tres años de distancia.
Explore más
La inmunoterapia CAR-T podría mejorarse para matar tumores sólidos Más información: TJ Gardner et al, Ingeniería de células CAR-T para activar fármacos de molécula pequeña in situ, Nature Biología Química (2021). DOI: 10.1038/s41589-021-00932-1 Información de la revista: Nature Chemical Biology
Proporcionado por el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering Cita: Los científicos modifican las células CAR T para servir como ‘microfarmacias’ para medicamentos contra el cáncer (30 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-scientists-retool-car-cells-micropharmacies.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.