Los científicos resuelven una parte importante del misterio de los coágulos de sangre ultra raros vinculados a las vacunas COVID-19 basadas en adenovirus
Una nube de proteínas del factor 4 de plaquetas que interactúan con la superficie electrostática de la vacuna Oxford, como se ve a través del microscopio computacional. Crédito: Chun Kit Chan, Universidad Estatal de Arizona
Un equipo internacional de científicos cree que puede haber encontrado un mecanismo molecular detrás de los coágulos de sangre extremadamente raros relacionados con las vacunas contra el adenovirus COVID-19.
Los científicos dirigidos por un equipo de la Universidad Estatal de Arizona, la Universidad de Cardiff y otros trabajaron con AstraZeneca para investigar la trombocitopenia trombótica inmunitaria (VITT) inducida por la vacuna, también conocida como trombosis con síndrome de trombocitopenia (TTS), una afección potencialmente mortal que se observa en un número muy pequeño de personas después de recibir las vacunas Oxford-AstraZeneca o Johnson & Johnson.
«Se desconocía el mecanismo que da lugar a esta afección, denominada trombocitopenia trombótica inmunitaria (VITT) inducida por la vacuna», dijo Abhishek Singharoy, científico de la Universidad Estatal de Arizona y autor correspondiente del estudio que se unió para liderar un esfuerzo internacional para desentrañar los detalles. Entonces, un equipo se reunió rápidamente para tratar de comprender el problema con mayor claridad.
Juntos, trabajaron para resolver la biología estructural de la vacuna y ver los detalles moleculares que pueden estar en juego, utilizando el nuevo sistema criogénico de ASU. -Instalaciones EM y una máquina Titan Krios de última generación en el Centro de Materiales Eyring de ASU en la Universidad Estatal de Arizona.
Los científicos de ASU incluyeron a varios de la Escuela de Ciencias Moleculares y el Instituto de Biodiseño: Ryan J. Boyd, Daipayan Sarkar, John Vant, Eric Wilson, Chloe D. Truong, Petra Fromme, Po-Lin Chiu, Dewight Williams y Josh Vermaas (exalumno de ASU ahora en la Universidad Estatal de Michigan). Mitesh Borad, Bolni M. Nagalo y Alexander T. Baker también formaron parte del equipo con sede en Arizona.
El equipo global utilizó tecnología crio-EM de última generación para analizar la vacuna de AstraZeneca en detalles minuciosos para comprender si el efecto secundario ultra raro podría estar relacionado con el vector viral que se usa en muchas vacunas, incluidas las de Oxford/AstraZeneca y Johnson & Johnson.
Sus hallazgos sugieren que es el vector viral En este caso, un adenovirus utilizado para transportar el material genético del coronavirus a las células y la forma en que se une al factor plaquetario 4 (PF4) una vez inyectado podría ser el mecanismo potencial.
En casos muy raros, los científicos sugieren, el vector viral puede ingresar al torrente sanguíneo y unirse a PF4, donde el sistema inmunitario luego ve este complejo como extraño. Creen que esta inmunidad fuera de lugar podría resultar en la liberación de anticuerpos contra el PF4, que se unen a las plaquetas y las activan, lo que hace que se agrupen y provoquen coágulos de sangre en un número muy pequeño de personas después de administrar la vacuna.
«Es realmente fundamental investigar a fondo las interacciones vector-huésped de la vacuna a nivel mecánico», dijo Singharoy. «Esto ayudará a comprender cómo la vacuna genera inmunidad y cómo puede conducir a eventos adversos raros, como VITT».
Sus hallazgos se publican hoy en la revista internacional Science Advances.
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El profesor Alan Parker, experto en el uso de adenovirus para aplicaciones médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff, dijo: «VITT solo ocurre en casos extremadamente raros porque es necesario que ocurra una cadena de eventos complejos para desencadenar este ultra -efecto secundario raro. Nuestros datos confirman que PF4 puede unirse a los adenovirus, un paso importante para desentrañar el mecanismo subyacente de VITT. Establecer un mecanismo podría ayudar a prevenir y tratar este trastorno».
«Esperamos que nuestros hallazgos puedan utilizarse para comprender mejor los raros efectos secundarios de estas nuevas vacunas y potencialmente para diseñar vacunas nuevas y mejoradas para cambiar el rumbo de esta pandemia global».
Esta simulación por computadora muestra una nube de proteínas del factor 4 de plaquetas que interactúan con los electrostáticos c superficie de la vacuna de Oxford. Crédito: Chun Kit Chan, Universidad Estatal de Arizona
Tanto la vacuna de AstraZeneca como la de Johnson & Johnson utilizan un adenovirus para transportar proteínas de pico del coronavirus a las personas para desencadenar una respuesta inmunitaria protectora.
Cuando ambas vacunas mostraron el efecto secundario ultra raro de VITT, los científicos se preguntaron si el vector viral tenía algún papel que desempeñar. Otra pista importante fue que ni las vacunas de Moderna ni las de Pfizer, fabricadas con una tecnología completamente diferente llamada vacunas de ARNm, mostraron este efecto.
El equipo usó la tecnología crio-EM para congelar instantáneamente las preparaciones de ChAdOx1, el adenovirus utilizados en la vacuna de AstraZeneca y bombardearlos con electrones para producir imágenes microscópicas de los componentes de la vacuna.
Luego pudieron observar a nivel atómico la estructura de la jaula proteica externa del virus, la cápside viral y otros proteínas críticas que permiten la entrada del virus en la célula.
En particular, el equipo describió los detalles de la estructura y el receptor de ChAdOx1, que está adaptado del adenovirus Y25 de chimpancé y cómo interactúa con PF4. Creen que es esta interacción específica y cómo se presenta al sistema inmunitario lo que podría provocar que las propias defensas del cuerpo lo consideren extraño y liberen anticuerpos contra esta autoproteína.
El equipo de investigación también utilizó el modelos computacionales de Singharoy para mostrar que una de las formas en que las dos moléculas se unen estrechamente es a través de interacciones electrostáticas. El grupo demostró que ChAdOx1 es principalmente electronegativo. Esto hace que la proteína actúe como el extremo negativo de la terminal de una batería y podría atraer otras moléculas cargadas positivamente a su superficie.
El primer autor del estudio, el Dr. Alexander Baker, dijo: «Descubrimos que ChAdOx1 tiene una fuerte carga negativa. Esto significa que el vector viral puede actuar como un imán y atraer proteínas con la carga positiva opuesta, como PF4». Baker es miembro del Centro de Biodiseño para el Descubrimiento Estructural Aplicado de ASU y miembro honorario de investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Cardiff.
«Luego descubrimos que PF4 tiene el tamaño y la forma adecuados para que cuando se acerque a ChAdOx1 podría unirse entre las partes cargadas negativamente de la superficie de ChAdOx1, llamadas hexones».
El equipo de investigación tiene la esperanza de que, armados con una mejor comprensión de lo que puede estar causando el VITT raro, puedan proporcionar más información sobre cómo vacunas y otras terapias, que se basan en la misma tecnología, podrían modificarse en el desarrollo de vacunas y terapias de próxima generación.
«Con una mejor comprensión del mecanismo por el cual interactúan el PF4 y los adenovirus, existe una oportunidad de diseñar el caparazón de la vacuna, la cápside, para prevenir esta interacción con PF4. La modificación de ChAdOx1 para reducir la carga negativa puede reducir la posibilidad de causar trombosis con síndrome de trombocitopenia», dijo Baker.
El equipo yo Ikens it a los dos pájaros, un efecto de piedra. Los contactos clave de los aminoácidos individuales que son esenciales para la interacción de las proteínas de la cápside con el PF4 pueden eliminarse o sustituirse.
«La modificación de los hexones ChAdOx1 para reducir su electronegatividad puede resolver dos problemas simultáneamente: reducir la propensión para causar VITT a niveles aún más bajos y reducir los niveles de inmunidad preexistente, lo que ayuda a maximizar la oportunidad de inducir respuestas inmunitarias sólidas, dijo Singharoy». La Agencia Reguladora (MHRA) y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE. UU. continúan advirtiendo que la vacunación es la mejor manera de proteger a las personas del COVID-19 y que los beneficios superan con creces el riesgo de cualquier efecto secundario conocido.
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Aún no hay evidencia de que la tecnología de vacunas con adenovirus provoque coágulos sanguíneos Más información: Alexander T. Baker et al, ChAdOx1 interactúa con CAR y PF4 con implicaciones para la trombosis con síndrome de trombocitopenia, Avances científicos (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abl8213 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad Estatal de Arizona Cita: Los científicos resuelven una parte importante del misterio de la sangre ultra rara coágulos vinculados a las vacunas COVID-19 basadas en adenovirus (2 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-scientists-important-mystery-ultra-rare-blood.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.