Los científicos revelan el mecanismo del dolor y la inflamación del colon
En el tejido normal, el PAR2 que se ve aquí en verde fluorescente se encuentra en la superficie de las células, pero en el tejido inflamado, se mueve desde la superficie de las células hasta los compartimentos dentro de las células llamados endosomas. Crédito: Bunnett Lab, Odontología de la NYU
Los investigadores del Centro de Investigación del Dolor de la NYU han identificado un mecanismo que subyace a la inflamación y el dolor en el colon, y demostraron que bloquear un receptor clave para que no ingrese a las células del colon puede inhibir la inflamación y el dolor, descubriendo un potencial diana para el tratamiento del dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Su estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), se realizó en ratones con colitis, una enfermedad inflamatoria intestinal caracterizada por una inflamación crónica y a veces dolorosa del intestino grueso.
El tracto digestivo alberga una gran cantidad de proteasas o enzimas que descomponen las proteínas. Estas proteasas provienen de una variedad de fuentes, incluido el microbioma, las células inflamatorias o las enzimas digestivas en los intestinos.
Si bien las proteasas son importantes para la digestión y ayudan a degradar las proteínas en el intestino, muchas también envían señales a las células al activación de receptores específicos. Cuando las proteasas activan uno de estos receptores 2 activados por proteasas, o PAR2, en las células nerviosas, se produce dolor. PAR2 es parte de una gran familia de receptores llamados receptores acoplados a proteína G, que regulan muchos procesos en el cuerpo y son el objetivo de un tercio de los medicamentos usados clínicamente.
Los estudios muestran que las proteasas y PAR2 están involucrados en enfermedades y dolores gastrointestinales, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable y el cáncer. Pero hasta ahora, los científicos no han entendido completamente el mecanismo de señalización del receptor y cómo induce el dolor.
Para identificar la ubicación de PAR2 en el intestino, los investigadores crearon un modelo de ratón en el que el gen de PAR2 se fusiona con un proteína fluorescente verde. Cuando una célula expresa PAR2, se ilumina en verde, lo que permite a los investigadores ubicar con precisión dónde se encuentra el receptor. Descubrieron que PAR2 estaba muy expresado en las células que recubren los intestinos delgado y grueso, así como en las fibras nerviosas del colon.
Luego, los investigadores descubrieron una diferencia clave en la ubicación y el comportamiento de PAR2 en ratones sanos versus ratones con colitis. En ratones sanos, PAR2 se encontró en la superficie de las células del colon, pero en ratones con colitis, se desplazó de la superficie de las células a compartimentos dentro de las células llamados endosomas. Cuando el receptor se trasladó a los endosomas, generó señales que causan inflamación y dolor al interrumpir la función protectora normal de las células que recubren el colon.
«Identificamos no solo dónde se encuentra este receptor en el tracto digestivo, sino también cómo señala la inflamación y el dolor en el colon», dijo Nigel Bunnett, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Patobiología Molecular de la Facultad de Odontología de la NYU y autor principal del estudio. «Esta comprensión más completa de PAR2 y su mecanismo de señalización podría, en última instancia, ayudarnos a tratar mejor las enfermedades inflamatorias y dolorosas del colon».
Estudios adicionales con tejido de colon humano confirmaron que la activación de PAR2 induce inflamación en el colon.
Si el movimiento de PAR2 desde la superficie de las células hacia los endosomas provoca inflamación y dolor, ¿el bloqueo del receptor para que no ingrese a las células podría limitar la inflamación y el dolor? Para probar esta idea, los investigadores impidieron el movimiento de PAR2 en las células al reducir la expresión de una proteína llamada dinamina-2. De hecho, mantener el receptor fuera de las células inhibió la señalización y redujo significativamente el dolor y la inflamación.
Los hallazgos sugieren que PAR2, y específicamente, PAR2 en los endosomas, puede ser un objetivo útil para tratar el dolor en la enfermedad inflamatoria intestinal.
«Esto podría lograrse bloqueando la entrada de PAR2 en las células, como hicimos en este estudio al inhibir la dinamina-2», dijo Bunnett. «También podría significar obtener medicamentos que activen PAR2 no solo en la superficie de las células, sino también en el interior de las células usando nanopartículas para alcanzar el receptor en los endosomas».
Explore más
El opioide dirigido que se concentra en los tejidos inflamados detiene el dolor de la colitis sin efectos secundarios. Academia de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2112059119. Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Nueva York Cita: Los científicos revelan el mecanismo del dolor y la inflamación del colon (31 de enero de 2022) recuperado 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-scientists-reveal-mechanism-colon-pain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.