Los investigadores identifican los genes detrás de los sesgos sexuales en los trastornos autoinmunes, la esquizofrenia
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Algunas enfermedades exhiben un claro sesgo sexual, ocurren con mayor frecuencia, golpean más fuerte o provocan diferentes síntomas en hombres o mujeres.
Por ejemplo, las enfermedades autoinmunes lupus y el síndrome de Sjgren afectan a nueve veces más mujeres que hombres, mientras que la esquizofrenia afecta a más hombres y tiende a causar síntomas más graves en hombres que en mujeres.
Del mismo modo, los primeros informes sugieren que a pesar de tasas similares de infección, los hombres mueren de COVID-19 con más frecuencia que las mujeres, como sucedió durante brotes anteriores de enfermedades relacionadas con el SARS y el MERS.
Durante décadas, los científicos han tratado de determinar por qué algunos enfermedades tienen un sesgo sexual inesperado. El comportamiento puede desempeñar un papel, pero eso explica solo una pieza del rompecabezas. Las hormonas se invocan comúnmente, pero no está claro cómo contribuyen exactamente a la disparidad. En cuanto a los genes, se han encontrado pocas respuestas, si es que se ha encontrado alguna, en los cromosomas sexuales X e Y para la mayoría de las enfermedades.
Ahora, el trabajo dirigido por investigadores del Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard y del Instituto Broad del MIT y Harvard proporciona una clara explicación genética detrás del sesgo sexual observado en algunas de estas enfermedades.
Los hallazgos del equipo, publicados el 11 de mayo en Nature, sugieren que una mayor abundancia de una proteína relacionada con el sistema inmunitario en los hombres protege contra el lupus y la enfermedad de Sjgren, pero aumenta la vulnerabilidad a la esquizofrenia.
La proteína, llamada componente del complemento 4 (C4) y producida por el gen C4, marca los desechos celulares para que las células inmunitarias los eliminen rápidamente.
Crédito: Harvard Medical School
Los resultados clave del equipo:
- Independientemente del sexo, la variación natural en el número y tipo de genes C4 contenidos en el ADN de las personas constituye el mayor factor de riesgo genético común para desarrollar estos tres enfermedades. Las personas con la mayor cantidad de genes C4 tenían siete veces menos probabilidades de desarrollar lupus eritematoso sistémico, una afección autoinmune que puede variar de leve a potencialmente mortal, y 16 veces menos probabilidades de desarrollar el síndrome de Sjgren primario, un síndrome autoinmune sistémico caracterizado por ojos secos y boca seca, que aquellos con la menor cantidad de genes C4. Por el contrario, aquellos con la mayor cantidad de genes C4 tenían 1,6 veces más probabilidades de desarrollar la condición neuropsiquiátrica esquizofrenia.
- Incluso en personas con perfiles similares de genes del complemento, los genes producen más proteínas en los hombres que en las mujeres, lo que sesga aún más la enfermedad. susceptibilidad y protección.
«El sexo actúa como una lente que magnifica los efectos de la variación genética», dijo el primer autor del estudio, Nolan Kamitaki, investigador asociado en genética en el laboratorio de Steven McCarroll en HMS y el Broad.
«Todos conocemos las enfermedades que las mujeres o los hombres contraen mucho más, pero no tenemos idea de por qué», dijo Steven McCarroll, profesor de Dorothy y Milton Flier de Biomédica. Ciencia y Genética en HMS y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en Broad. «Este trabajo es emocionante porque nos brinda uno de nuestros primeros manejos de la biología».
McCarroll es coautor principal del estudio con Timothy Vyse del King’s College London.
Aunque la variación de C4 parece contribuir poderosamente al riesgo de enfermedad, es solo uno entre muchos factores genéticos y ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad.
Los resultados del estudio informan el desarrollo continuo de medicamentos que modulan el sistema del complemento, el dijeron los autores.
«Por ejemplo, los investigadores deberán asegurarse de que los medicamentos que atenúan el sistema del complemento no aumenten involuntariamente el riesgo de enfermedad autoinmune», dijo McCarroll. «Los científicos también deberán considerar la posibilidad de que tales medicamentos puedan ser útiles de manera diferencial en pacientes masculinos y femeninos».
En un nivel más amplio, el trabajo ofrece una base más sólida para comprender la variación sexual en la enfermedad de lo que ha sido hasta ahora. estado disponible antes.
«Es útil poder pensar en la biología de la enfermedad con sesgo sexual en términos de moléculas específicas, más allá de vagas referencias a ‘hormonas'», dijo McCarroll. «Ahora nos damos cuenta de que el sistema del complemento da forma a la vulnerabilidad de una amplia variedad de enfermedades».
Cell Sweeper
En 2016, investigadores dirigidos por Aswin Sekar, exmiembro del laboratorio de McCarroll que es coautor del nuevo estudio, llegó a los titulares internacionales cuando reveló que las variantes específicas del gen C4 son la base del mayor factor de riesgo genético común para desarrollar esquizofrenia.
El nuevo trabajo sugiere que los genes C4 confieren tanto una ventaja como desventaja para los portadores, al igual que la variante del gen que causa la enfermedad de células falciformes también protege a las personas contra la malaria.
«Las variantes del gen C4 vienen con este yin y yang de vulnerabilidad aumentada y reducida en diferentes sistemas de órganos», dijo McCarroll .
Los hallazgos, cuando se combinan con conocimientos de trabajos anteriores, ofrecen información sobre lo que puede estar sucediendo a nivel molecular.
Cuando las células se lesionan, ya sea por una quemadura solar o una infección, filtran su contenido en el tejido circundante. Las células del sistema inmunitario adaptativo, que se especializan en reconocer moléculas desconocidas alrededor de células en dificultades, detectan desechos de los núcleos celulares. Si estas células inmunitarias confunden los restos flotantes con un patógeno invasor, pueden instigar un ataque contra material que no es extraño en absoluto: la esencia de la autoinmunidad.
Los investigadores creen que las proteínas del complemento ayudan a etiquetar estas moléculas filtradas como basura para que otras células los eliminan rápidamente, antes de que el sistema inmunitario adaptativo les preste demasiada atención. Sin embargo, en las personas con niveles más bajos de proteínas del complemento, los desechos no recolectados permanecen más tiempo y las células inmunitarias adaptativas pueden confundirse y actuar como si los mismos desechos fueran la causa del problema.
Como parte del nuevo estudio , Kamitaki y sus colegas midieron los niveles de proteína del complemento en el líquido cefalorraquídeo de 589 personas y en el plasma sanguíneo de 1844 personas. Descubrieron que las muestras de mujeres de 20 a 50 años tenían significativamente menos proteínas del complemento, incluidas no solo C4 sino también C3, que activa C4, que las muestras de hombres de la misma edad.
Ese es el mismo rango de edad en el que el lupus, la enfermedad de Sjgren y las vulnerabilidades a la esquizofrenia difieren según el sexo, dijo Kamitaki.
Los resultados se alinean con las observaciones previas de otros grupos de que el lupus grave de inicio temprano a veces se asocia con una falta total de proteínas del complemento, que los brotes de lupus pueden ser relacionado con caídas en los niveles de proteína del complemento y que una variante genética común asociada con el lupus afecta al receptor C3.
«Hubo todos estos consejos médicos», dijo McCarroll. «La genética humana ayuda a juntar esas pistas».
Dos sabores
La mayor parte de los hallazgos surgieron de análisis de genomas completos de 1265 personas junto con datos de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de 6.700 personas con lupus y 11.500 controles.
Los genes y proteínas C4 vienen en dos tipos, C4A y C4B. Los investigadores encontraron que tener más copias del gen C4A y niveles más altos de proteínas C4A se asoció con una mayor protección contra el lupus y la enfermedad de Sjgren, mientras que los genes C4B tuvieron un efecto significativo pero más modesto. Por otro lado, C4A se vinculó con un mayor riesgo de esquizofrenia, mientras que C4B no tuvo ningún efecto sobre esa enfermedad.
En los hombres, las combinaciones comunes de C4A y C4B produjeron un rango de riesgo 14 veces mayor de lupus y Rango de riesgo de Sjgren de 31 veces, en comparación con rangos de solo 6 y 15 veces en las mujeres, respectivamente.
Los investigadores no esperaban que los efectos de los genes fueran tan fuertes.
«Los grandes efectos genéticos tienden a provenir de variantes raras, mientras que las variantes genéticas comunes generalmente tienen efectos pequeños», dijo McCarroll. «Las variantes del gen C4 son comunes, pero tienen un gran impacto en el lupus y la enfermedad de Sjgren».
Aún así, los genes del complemento no cuentan la historia completa del lupus, la enfermedad de Sjgren o el riesgo de esquizofrenia, ninguno de los cuales es causado enteramente por la genética.
«El sistema del complemento contribuye al sesgo sexual, pero probablemente sea solo uno de los muchos contribuyentes genéticos y ambientales», dijo Kamitaki.
Respuestas de la diversidad
Los genes del complemento y otra familia de genes relacionados con el sistema inmunitario, llamados antígenos leucocitarios humanos o genes HLA, están intercalados en el mismo tramo complejo del genoma humano. Se ha demostrado que las variantes de HLA aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1, la enfermedad celíaca y la artritis reumatoide, y los investigadores habían creído durante mucho tiempo que algo similar sucedía con el lupus y la enfermedad de Sjgren.
El culpable, sin embargo, seguía siendo obstinadamente difícil de precisar, porque las variantes específicas en los genes HLA y C4 siempre parecían aparecer juntas en las mismas personas.
Kamitaki y sus colegas superaron este obstáculo analizando el ADN de una cohorte de varios miles de Participantes afroamericanos de la investigación. El ADN de los participantes contenía muchas más recombinaciones entre los genes HLA y del complemento, lo que permitió a los investigadores finalmente separar las contribuciones de los genes.
«Quedó bastante claro qué gen era el responsable», dijo McCarroll. «Ese fue un verdadero regalo para la ciencia de parte de los participantes afroamericanos en la investigación. La pregunta no se había resuelto durante décadas».
El descubrimiento proporciona una prueba más de que el campo de la genética se beneficiaría de la diversificación de las poblaciones que estudia, McCarroll. dijo.
«Realmente ayudará a que la genética se expanda con más fuerza más allá de los ancestros europeos y aprenda de la variación genética y los ancestros de todo el mundo», dijo.
La variación C4 podría contribuir a las vulnerabilidades basadas en el sexo en otras enfermedades aún no analizadas, dijeron los autores. Todavía no está claro si C4 se relaciona con el sesgo sexual observado en COVID-19.
«Aún no conocemos el mecanismo por el cual los hombres parecen enfermarse más con COVID-19», dijo McCarroll. «Las moléculas del complemento son potencialmente importantes en cualquier condición inmunitaria o inflamatoria, y en la COVID-19, parece que la respuesta inmunitaria puede ser parte de una espiral descendente en algunos pacientes. Pero aún no conocemos los detalles clave».
También queda por ver cómo los diferentes efectos de los genes del complemento se aplican a las personas con rasgos intersexuales, también conocidos como trastornos o diferencias en el desarrollo sexual, que no siempre se ajustan a las definiciones genéticas o biológicas de los libros de texto de hombre y mujer.
«Es importante entender eso», dijo McCarroll.
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Un descubrimiento genético innovador muestra por qué se desarrolla Lupus Más información: Los genes complementarios contribuyen a la vulnerabilidad sesgada por el sexo en diversos trastornos, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2277-x , www.nature.com/articles/s41586-020-2277-x Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Escuela de Medicina de Harvard Cita: Los investigadores identifican los genes detrás de los sesgos sexuales en los trastornos autoinmunes, la esquizofrenia (11 de mayo de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-genes-sex-biases-autoimmune- desórdenes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.