Los investigadores utilizan organoides cerebrales para identificar el origen del trastorno del neurodesarrollo
Izquierda: durante la mitad de la gestación, las células CLIP que residen en la eminencia ganglionar caudal (CGE) generan interneuronas que migran hacia la corteza. Derecha: En el Complejo de Esclerosis Tuberosa (TSC), las células CLIP generan tumores cerebrales y tubérculos corticales. Las mutaciones heterocigotas en TSC2 dan como resultado una proliferación excesiva de células CLIP, lo que genera tipos de células de tubérculos corticales (azul) y tumores cerebrales (púrpura). Crédito: Knoblich/IMBA
Con la ayuda de organoides cerebrales, los científicos de IMBA pudieron determinar que la esclerosis tuberosa, un raro trastorno genético del neurodesarrollo, surge del desarrollo y no solo genéticamente. Con estos modelos de laboratorio del cerebro humano derivados de pacientes, identificaron el origen de la enfermedad en células progenitoras específicas de los humanos. Los hallazgos, ahora publicados en Science, muestran además que la patología de las enfermedades que afectan al cerebro humano solo podría entenderse bien utilizando modelos de organoides cerebrales derivados de humanos.
La complejidad del cerebro humano se debe en gran parte al desarrollo que involucra procesos exclusivos de los humanos, muchos de los cuales aún acechan en los rincones más oscuros de nuestro conocimiento científico actual. El complejo de esclerosis tuberosa (CET) no es una excepción a este respecto, ya que durante mucho tiempo se ha descrito como un trastorno principalmente genético basado en datos obtenidos de modelos animales. Ahora, una investigación de vanguardia del laboratorio Knoblich en el Instituto IMBA de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria utiliza modelos de organoides cerebrales derivados de pacientes para descifrar los misterios de esta rara enfermedad del desarrollo neurológico. «Nuestros hallazgos sobre la causa raíz del TSC nos llevaron a un tipo de célula progenitora específica del cerebro humano. Esto explica por qué la patología de esta enfermedad no pudo establecerse bien con otros modelos de laboratorio», explica el director científico de IMBA, Jrgen Knoblich, co- autor correspondiente de la publicación.
En muchos pacientes afectados, el CET se manifiesta en forma de epilepsia grave y síntomas psiquiátricos como autismo y dificultades de aprendizaje. Morfológicamente, el TSC se caracteriza por signos bien descritos que a menudo se encuentran en el cerebro de los pacientes. Entre ellos se encuentran tumores benignos presentes en un área definida del cerebro, así como lesiones en la corteza, llamadas «tubérculos». Durante mucho tiempo, ambas aberraciones morfológicas se han atribuido a una causa genética. Sin embargo, los resultados del análisis de muestras de pacientes divergieron de la teoría prevaleciente, principalmente con respecto a los tubérculos. «Para estudiar la esclerosis tuberosa, desarrollamos modelos organoides cerebrales de la enfermedad: cultivos celulares tridimensionales que usamos para modelar el cerebro y que podemos derivar de cualquier paciente», explica la coautora Nina Corsini, investigadora asociada en Knoblich. Grupo en IMBA.
Inmunotinción para el marcador de activación mTOR pS6 (verde) y el marcador de proliferación Ki67 (blanco en el núcleo). El organoide de un paciente con TSC muestra un tumor nodular agrandado que se extiende sobre la superficie del organoide a los 110 días de edad. Crédito: Knoblich/IMBA.
Para el estudio dirigido por Corsini y Knoblich, el equipo cultivó organoides cerebrales de varios pacientes afectados, un método que permite investigar los mecanismos moleculares y celulares que existieron en los cerebros de los pacientes en algún momento durante el desarrollo. «Con este enfoque, descubrimos que, al igual que en los cerebros de los pacientes, los organoides desarrollaron tumores y tenían áreas desorganizadas que se parecían a los tubérculos de los pacientes», explica Oliver Eichmller, el primer autor del estudio.
Sin embargo, recapitular la fisiopatología de una enfermedad es solo el primer paso: «Al profundizar en las causas, descubrimos que ambas anomalías fueron desencadenadas por la proliferación excesiva de un tipo de célula específico del ser humano». cerebro», dice Eichmller. Estas células se denominaron progenitores interneuronales tardíos caudales o células CLIP. Se encuentran durante la etapa de desarrollo del cerebro humano, pero no en animales como los ratones. «Nuestro estudio muestra que nuestro cerebro es muy complejo, mucho más complejo que los cerebros de la mayoría de los animales», dice Corsini.
La inmunotinción para el marcador de interneuronas humanas (Secretagogin) identifica agregados de interneuronas dismórficas en organoides cerebrales humanos derivados de pacientes con TSC que son alrededor de 230 días de edad. Tenga en cuenta que las neuronas dismórficas muestran un cuerpo celular y procesos agrandados. Crédito: Knoblich/IMBA.
Los científicos establecen paralelismos con otras enfermedades neuropsiquiátricas y del desarrollo neurológico, pero también con enfermedades malignas que afectan al cerebro humano, especulando que estas también podrían ser causadas por procesos de desarrollo específicos de los humanos. «Nuestros hallazgos sobre los principios específicos de los seres humanos en el desarrollo y la patología del cerebro también podrían aplicarse a otras enfermedades conocidas para las que no existen terapias hasta la fecha», afirma Knoblich.
Habiendo sido noticia en todo el mundo en 2013 por establecer organoides cerebrales humanos en IMBA, el laboratorio Knoblich ha adaptado esta tecnología para estudiar procesos ocultos del desarrollo del cerebro humano, así como varias enfermedades que afectan al cerebro humano. Con sus hallazgos actuales, el equipo ahora puede arrojar luz sobre una de las pendientes sombrías de la neurociencia y la medicina. «Claramente no nos detendremos aquí», dice Knoblich. «Como siguiente paso, nuestro objetivo es investigar más enfermedades neuropsiquiátricas adaptando aún más nuestra tecnología. Estamos seguros de que este modelo de laboratorio derivado de humanos finalmente nos ayudará a identificar mecanismos específicos humanos que se han pasado por alto durante demasiado tiempo».
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Los organoides cerebrales ayudan a descubrir varios mecanismos de microcefalia inducida por virus Más información: Oliver L. Eichmller et al, La amplificación de progenitores de interneuronas humanas promueve tumores cerebrales y defectos neurológicos, Ciencia (2022). DOI: 10.1126/ciencia.abf5546. www.science.org/doi/10.1126/science.abf5546 Información de la revista: Science
Proporcionado por la Academia de Ciencias de Austria Cita: Los investigadores usan organoides cerebrales para identificar el origen del trastorno del neurodesarrollo (27 de enero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-brain-organoids-neurodevelopmental-disorder.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.