Manos, pies y aletas: la conexión que explica el melanoma acral
Crédito: Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Para comprender el cáncer en humanos, los investigadores del Sloan Kettering Institute (SKI) recurren a nuestros parientes lejanos de 425 millones hace años: pescado.
Mucho ha evolucionado desde entonces: los peces usan sus aletas para nadar, mientras que nosotros usamos nuestras manos para jugar Wordle.
Pero sigue existiendo una gran similitud, explica Richard White, médico y científico de la Programa de Biología y Genética del Cáncer en SKI. «Los genes que determinan cómo los humanos desarrollan los dedos son similares a los que determinan cómo los peces obtienen aletas», dice el Dr. White. «Este programa de genes se ha conservado profundamente a lo largo de la evolución».
Dr. White y su equipo están utilizando esta relación evolutiva para resolver un misterio de larga data sobre el melanoma humano: ¿Por qué algunos casos de cáncer de piel mortal se forman solo en las manos o los pies y en ningún otro lugar?
Llamado melanoma acral, este tipo de cáncer de piel puede ser particularmente agresivo. Mató al cantante de reggae Bob Marley.
Hasta ahora, los científicos no han entendido completamente qué distingue al melanoma acral de la variedad cutánea más común, que generalmente ataca la cara, el tronco o la espalda.
Según el Dr. White, la investigación de su laboratorio muestra que es cierto programa de estos genes, llamado identidad posicional, lo que determina por qué surgen los cánceres en esos lugares.
Los hallazgos, que se informaron en marzo publicado el 30 de enero de 2022 en la revista Nature, tienen amplias implicaciones sobre cómo los científicos entienden el desarrollo del cáncer, e incluso cómo se debe tratar a los pacientes individuales con esta forma de melanoma.
En un solo paciente, un microcosmos de evolución
El viaje del equipo hacia el descubrimiento comenzó con una paciente, una mujer con melanoma acral que fue tratada en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) hace más de una década. Cuando los médicos analizaron la genética de su tumor, descubrieron que tenía una alteración en el ADN en un gen llamado CRKL (pronunciado «crepitar»). Este fue un hallazgo inusual. Los melanomas en otras partes del cuerpo suelen tener alteraciones del ADN en un gen diferente, BRAF.
Un MD-Ph.D. El estudiante del White Lab, Joshua Weiss, tenía curiosidad acerca de por qué los tumores de melanoma en una parte del cuerpo tendían a tener alteraciones BRAF, pero los tumores acrales en las manos y los pies tenían alteraciones CRKL. Para encontrar la respuesta, recurrió al pez cebra, utilizado por White Lab para estudiar el melanoma porque los peces son transparentes y sus genes se manipulan fácilmente.
Weiss diseñó el pez cebra para que contuviera genes CRKL adicionales o un gen BRAF mutante. . Después de varios meses, notó algo intrigante: la mayoría de los peces con genes CRKL desarrollaron tumores en sus aletas, en lugar de en sus cuerpos. Sorprendentemente, los genes CRKL se comportaron de la misma manera en los peces que en su paciente.
Fue entonces cuando el equipo comenzó a centrarse en la relación evolutiva entre las aletas de los peces y las manos y los pies humanos.
Desde las aletas hasta los pies (y patas y garras)
Los seres humanos y otros animales de cuatro extremidades se conocen como tetrápodos. Las extremidades de los tetrápodos evolucionaron a partir de las aletas de los peces hace unos 425 millones de años, cuando las criaturas acuáticas estaban dando sus primeros pasos tentativos hacia la tierra.
Investigaciones recientes han demostrado que los genes para hacer las extremidades de los tetrápodos son los mismos que los que construyen los peces. aletas «Esta historia evolutiva compartida ayuda a explicar cómo se puede tomar un gen de cáncer humano, ponerlo en un pez y hacer que cause cáncer en el mismo lugar que el humano», dice Weiss.
¿Por qué CRKL es más probable que cause cáncer en las aletas y extremidades sobre otras partes del cuerpo? El equipo del Dr. White planteó la hipótesis de que tal vez la proteína CRKL tenga sinergia con los genes para la identidad posicional en estas áreas. Para averiguarlo, observaron qué genes estaban activados en este tejido en comparación con el tejido corporal. Encontraron una diferencia sorprendente: un conjunto de genes HOX estaba activo en las aletas, mientras que otro conjunto estaba activo en el cuerpo.
Los genes HOX son bien conocidos por influir en el desarrollo del plan corporal de un organismo en una amplia variedad de especies, desde peces hasta moscas de la fruta y humanos. Ayudan a determinar que las aletas de un pez se forman en el cuerpo en lugar de en la cabeza, por ejemplo.
¿Podría CRKL estar causando cáncer en las extremidades porque se sinergiza con los genes HOX que especifican la identidad posicional de las extremidades? Parecía una gran posibilidad. Para averiguarlo, realizaron más experimentos en los que utilizaron la herramienta de edición del genoma CRISPR para interrumpir este programa de identidad posicional de las extremidades. Esta intervención evitó el desarrollo de melanoma acral, incluso en peces con un gen CRKL amplificado.
Ubicación, ubicación, ubicación
Esta última investigación se suma a la creciente conciencia entre los científicos de por qué las mutaciones del ADN por sí mismos no siempre conducen al cáncer. En investigaciones anteriores publicadas a principios de este año, el Dr. White y sus colegas de SKI demostraron que la capacidad de una mutación BRAF en una célula para causar melanoma dependía del estado de desarrollo de esa célula.
Este nuevo trabajo ahora impulsa la idea de la competencia oncogénica en una dirección completamente nueva: el efecto que tiene la ubicación al influir en si una mutación en particular conducirá al cáncer o no.
» Una mutación de ADN no solo puede comportarse de manera diferente dependiendo del tipo de célula en la que se encuentre, sino que diferentes partes del cuerpo son susceptibles a diferentes mutaciones debido a su identidad posicional programada», dice el Dr. White.
Agrega que hay «implicaciones terapéuticas casi inmediatas» de los hallazgos.
Abriendo puertas para nuevos tratamientos
La forma típica de tratar el cáncer es atacar un gen mutado con un fármaco, por ejemplo, cuando a una persona con una mutación BRAF se le prescribe el fármaco dirigido vemurafenib.
Pero si la competencia oncogénica, la capacidad de los genes para causar cáncer, también depende de la posición, entonces es lógico que bloquear esas señales posicionales en esas células podrían frenar el desarrollo del cáncer.
«Esto lleva al interés la idea de que, en lugar de solo tratar el oncogén, lo que realmente se trata es la posición», dice. «Potencialmente podemos tratar a los pacientes que tienen estos tumores en función de su ubicación anatómica».
Actualmente, el laboratorio se encuentra en el proceso de detección de fármacos que puedan bloquear estas señales posicionales. El plan es tenerlos disponibles para su paciente original con melanoma acral en caso de que experimente una recurrencia.
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Los investigadores realizan un análisis exhaustivo de las características celulares y moleculares del melanoma acral Más información: Richard White, La posición anatómica determina la especificidad oncogénica en el melanoma, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04584-6. www.nature.com/articles/s41586-022-04584-6 Información de la revista: Nature
Proporcionado por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cita: Manos, pies, y aletas: la conexión que explica el melanoma acral (30 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-feet-fins-acral-melanoma.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.