MAPK4 emerge como un nuevo objetivo terapéutico para el cáncer de mama triple negativo
Crédito: CC0 Public Domain
La evidencia científica que respalda la participación de la enzima MAPK4 en el crecimiento del cáncer y la resistencia a ciertas terapias ha crecido rápidamente. En un estudio reciente publicado en la revista Nature Communications, un equipo del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras informa que MAPK4 parece desempeñar un papel importante en el cáncer de mama triple negativo (TNBC), una enfermedad devastadora con opciones terapéuticas limitadas.
Al analizar conjuntos de datos genómicos públicos, los investigadores descubrieron que un gran subconjunto de TNBC expresa niveles significativos de MAPK4. La eliminación de MAPK4 redujo el crecimiento de células TNBC humanas en modelos animales y sensibilizó a las células a terapias que involucran el bloqueo de PI3K, una conocida vía de señalización que promueve el crecimiento del cáncer. Los hallazgos respaldan estudios adicionales que investigan la posibilidad de que apuntar a MAPK4 en TNBC pueda ofrecer tratamientos mejorados.
«En este trabajo, hemos combinado dos intereses a largo plazo de mi laboratorio: estudiar el papel que juega MAPK4 en los cánceres humanos y una mejor comprensión del cáncer de mama, el cáncer más comúnmente diagnosticado en todo el mundo», dijo el autor correspondiente, el Dr. Feng Yang, profesor asistente de biología molecular y celular y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. «En particular, este estudio se centró en TNBC, el subtipo de cáncer de mama que es más difícil de tratar».
Los investigadores primero analizaron los perfiles de expresión génica de 817 cánceres de mama humanos en el conjunto de datos del Cancer Genome Atlas, incluyendo una variedad de subtipos de cáncer de mama. Descubrieron que la expresión de MAPK4 está elevada en un 30 % o más en el subtipo de cáncer de mama de tipo basal, de los cuales del 70 al 80 % son TNBC.
Además, el equipo analizó la expresión de MAPK4 en pacientes con cáncer de mama -Colección de xenoinjertos derivados (PDX) del centro oncológico de Baylor, la mayoría de los cuales son TNBC. PDX se refiere a un tipo de modelo animal de cáncer humano que recapitula fielmente la condición humana. En un gran subconjunto de tumores TNBC PDX, Yang y sus colegas también encontraron una alta expresión de MAPK4.
«El trabajo anterior de nuestro laboratorio había demostrado que MAPK4 puede desempeñar un papel promotor del cáncer en otros tipos de cáncer, como el cáncer de próstata», dijo Yang. «Descubrir que los niveles de MAPK4 están elevados en un subconjunto significativo de TNBC nos llevó a investigar si MAPK4 también podría contribuir al TNBC».
En siete líneas celulares humanas diferentes de TNBC, algunas expresan niveles más altos y otras más bajos. niveles de MAPK4, el equipo manipuló los niveles de expresión del gen MAPK4. Después de eliminar MAPK4 mediante enfoques de eliminación o eliminación, el crecimiento de las células se redujo significativamente, lo que sugiere que MAPK4 juega un papel en TNBC. Los investigadores también aumentaron los niveles de MAPK4 en TNBC de baja expresión y esto promovió el crecimiento celular. Juntos, estos hallazgos respaldan un papel de MAPK4 en el crecimiento de TNBC.
Yang y sus colegas luego profundizaron en el mecanismo detrás del papel promotor del cáncer de MAPK4 en TNBC. «Habíamos encontrado previamente que MAPK4 promueve el crecimiento en otros tipos de cáncer al activar en las células una vía de señalización que promueve el cáncer llamada AKT», dijo Yang. «Aquí demostramos que este también es el caso en TNBC».
TNBC puede activar AKT a través de dos mecanismos independientes: uno mediado por MAPK4 y el otro por otra enzima llamada PI3K, como se describió anteriormente.
«Sabíamos que las alteraciones en la vía de PI3K eran comunes en TNBC, pero aún así los beneficios terapéuticos de los inhibidores de PI3K eran limitados», dijo Yang. «Aquí proporcionamos un mecanismo que puede explicar la falta de eficacia de los inhibidores».
El equipo propuso que la inhibición de PI3K dejaría a las células con la posibilidad de activar AKT a través de MAPK4 y así seguir creciendo.
Confirmando esta idea, los investigadores encontraron que al eliminar MAPK4, las células se volvieron sensibles a los inhibidores de PI3K y redujeron el crecimiento del cáncer. Además, la sobreexpresión de MAPK4 en TNBC de baja expresión fortaleció a las células para resistir el efecto de los inhibidores de PI3K y continuar para crecer.
«En conjunto, nuestros hallazgos sugieren una nueva oportunidad terapéutica para TNBC basada en la expresión de MAPK4, que quizás incluya una combinación de inhibidores para ayudar a controlar el crecimiento del cáncer», dijo Yang. «Estudios futuros ayudarán a aclarar esta idea».
Wei Wang, Dong Han, Qinbo Cai, Tao Shen, Bingning Dong, Michael T. Lewis, Runsheng Wang, Yanling Meng, Wolong Zhou, Ping Yi, Chad J. Creighton y David D. Moore también contribuyeron a este trabajo. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, Adrienne Helis Malvin Medical Research Foundation, New Orleans y University of California-Berkeley.
Explore más
La orientación de MAPK4 emerge como una terapia prometedora para el cáncer de próstata Más información: MAPK4, altamente expresada en un gran subconjunto de cáncer de mama triple negativo, 2 promueve el crecimiento de TNBC y reduce el tumor sensibilidad al bloqueo PI3K, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-021-27921-1 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: MAPK4 emerge como un nuevo objetivo terapéutico para cáncer de mama triple negativo (2022, 11 de enero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-01-mapk4-emerges-therapeutic-triple-negative-breast.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.