Mecanismo identificado para el raro trastorno de la glicosilación
Lynn Rimsky, tecnóloga de investigación del Greenwood Genetic Center y coautora del artículo, evalúa los defectos del cartílago del pez cebra mediante microscopía confocal. Crédito: Greenwood Genetic Center
Los investigadores del Greenwood Genetic Center (GGC) informan el descubrimiento de un mecanismo que contribuye a los fenotipos tisulares observados en PMM2-CDG, el más común de los trastornos congénitos de la glicosilación (CDG).
Los CDG son un grupo de más de 130 trastornos genéticos raros causados por defectos en la glicosilación de lípidos y proteínas. Los fenotipos son variables, pero a menudo afectan múltiples sistemas corporales e involucran características neurológicas. Los pacientes con PMM2-CDG suelen mostrar hipotonía, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual, retrasos en el crecimiento, anomalías en el movimiento y anomalías esqueléticas.
Usando un modelo de pez cebra de PMM2-CDG, Heather Flanagan-Steet, Ph.D. de GGC ., y su equipo de colaboradores encontraron que los defectos en el procesamiento de N-cadherina, una proteína que ayuda a controlar la adhesión celular, son responsables de las anomalías craneofaciales y de motilidad observadas en PMM2-CDG.
«La mitad de todas las proteínas en el cuerpo humano están glicosiladas, por lo que es muy difícil sondear mecánicamente este grupo heterogéneo de trastornos», dijo Flanagan-Steet, Directora de Estudios Funcionales en el Centro de Genética Greenwood. «Encontrar la proteína hipoglucosilada responsable de este fenotipo CDG es como encontrar la aguja en el pajar, pero nuestro enfoque novedoso para este trastorno nos permitió no solo identificar al culpable, sino también probar las intervenciones terapéuticas».
Dónde la mayoría de los estudios anteriores en CDG han involucrado el enfoque de química analítica de identificar primero las proteínas glicosiladas y luego interrogarlas por una posible conexión con los trastornos, Flanagan-Steet dijo que su «enfoque de arriba hacia abajo» de crear un modelo de pez cebra es lo que aceleró el descubrimiento .
«Estudiamos el fenotipo en los modelos de pez cebra PMM2-CDG y dejamos que la biología nos diga a dónde ir», dijo. «La biología del fenotipo sugirió posibles vías que podrían interrumpirse, lo que nos llevó a la N-cadherina».
El procesamiento de la N-cadherina permite que las propiedades adhesivas de las células fluctúen durante el desarrollo normal. Cuando ese proceso se interrumpe, a menudo a través de la expresión alterada de múltiples proteasas que controlan el procesamiento de N-cadherina, surge el fenotipo PMM2-CDG. En los peces, eso significó defectos en el cartílago que condujeron a anomalías craneofaciales y motilidad aberrante observada a través de comportamientos de natación alterados.
Los investigadores también encontraron que al inhibir las proconvertasas de furina, una categoría de proteasas que catalizan el procesamiento de N-cadherina, Se pudieron rescatar múltiples fenotipos celulares y moleculares, incluidos los defectos del cartílago y craneofaciales en el pez cebra.
«Al inhibir la furina, pudimos mejorar el fenotipo del cartílago en más de la mitad de los peces estudiados, lo que sugiere que los cambios en la actividad de estas proconvertasas inician una cascada de eventos que conducen a la enfermedad esquelética en PMM2-CGG», dijo Flanagan-Steet. «Este emocionante resultado sugiere posibles nodos de intervención terapéutica para estudios futuros y, lo que es más importante, brinda esperanza a las familias de todo el mundo que se han visto afectadas por esta rara enfermedad».
«Este tipo de descubrimiento representa uno de los próximas fases importantes en la investigación de CDG para desentrañar la elusiva patogenia de estos trastornos al encontrar las proteínas en la célula que se ven afectadas por la glicosilación anormal», dijo Richard Steet, Ph.D., director de investigación de GGC. «También estamos ampliando nuestros esfuerzos para identificar modificadores genéticos de CDG con nuestros colegas en el Centro Clemson de Genética Humana (CHG). Esto proporcionará otra vía prometedora para las terapias».
Este trabajo es publicado por JCI Insight con colaboradores de la Universidad de Georgia, el Centro de Investigación de Salud Infantil de Sanford, el Centro Médico UT Southwestern y la Universidad Médica de Carolina del Sur.
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La acumulación de colesterol contribuye al trastorno del movimiento genético Más información: Elsenoor J. Klaver et al, Protease-dependientes defectos en el procesamiento de N-cadherina impulsan la patogénesis de PMM2-CDG, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.153474 Proporcionado por Greenwood Genetic Center Cita: Mecanismo identificado para el trastorno raro de glicosilación (8 de diciembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news /2021-12-mechanism-rare-disorder-glycosylation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.