Mecanismo subyacente al desarrollo de diabetes e hígado graso ilustrado

Figura 1. Crédito: Universidad de Kobe

Un grupo de investigación que incluye al profesor OGAWA Wataru (División de Diabetes y Endocrinología, Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe) y al profesor asociado del proyecto HOSOOKA Tetsuya (División de Desarrollo de Terapia Avanzada para Enfermedades Metabólicas, Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe) ha aclarado el mecanismo que subyace al desarrollo de la diabetes y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), una forma grave de hígado graso.

NASH es una enfermedad hepática crónica a menudo asociada con la diabetes. A veces progresa a condiciones más graves, como cirrosis hepática y cáncer de hígado. Sin embargo, el mecanismo por el cual se desarrolla la EHNA es ambiguo y no hay disponible ningún medicamento aprobado para la enfermedad.

El estudio actual reveló que la acción insuficiente de la insulina en los adipocitos conduce a defectos metabólicos que afectan a todo el cuerpo a través de la hiperactivación de los proteína FoxO1, que a su vez resulta en el desarrollo de diabetes y EHNA. La vía revelada por el estudio actual podría servir como un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos medicamentos para estas afecciones.

Estos hallazgos se publicaron en la revista científica estadounidense Proceedings of the National Academy of Sciences el 11 de mayo de 2020.

Puntos principales

• La diabetes y la NASH se desarrollan como resultado de una acción insuficiente de la hormona insulina en las células grasas.
• Esta acción insuficiente de la insulina en las células grasas conduce a la sobreactivación de FOXO1, lo que a su vez provoca el desarrollo de diabetes y EHNA.
• Existe una demanda de mejores medicamentos para la diabetes y, además, actualmente no existe un tratamiento disponible para la EHNA.
• La vía descubierta en este estudio serviría como un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos medicamentos para estas afecciones.

Antecedentes de la investigación

En Japón, más Más de 10 millones de personas padecen diabetes, lo que puede conducir a una amplia variedad de problemas de salud. La prevención de la diabetes y de las enfermedades asociadas a la diabetes es un problema médico importante en todo el mundo. NASH es un problema de salud que a menudo se asocia con la diabetes. NASH se desarrolla a partir del hígado graso y puede progresar a condiciones más graves, como cirrosis hepática y cáncer de hígado. Sin embargo, la relación mecánica entre la diabetes y la NASH no está clara y actualmente no hay medicamentos disponibles para la NASH.

Las células grasas, o adipocitos, juegan un papel importante en la regulación del metabolismo de todo el cuerpo. Se cree que el deterioro de las funciones de los adipocitos contribuye al desarrollo y la progresión de diversas enfermedades, incluidas la diabetes y la EHNA. Sin embargo, el mecanismo por el cual la disfunción de los adipocitos desencadena estas enfermedades no se comprende completamente.

El equipo de investigación del profesor Ogawa descubrió que la acción insuficiente de la insulina en los adipocitos da como resultado la sobreactivación de la proteína FoxO1, lo que a su vez conduce a el desarrollo de diabetes y NASH a través de la alteración del metabolismo de todo el cuerpo. La relación entre la acción insuficiente de la insulina en los adipocitos y la EHNA no ha sido propuesta hasta ahora. Además, el equipo de investigación descubrió que la sobreactivación de FoxO1 provocaba un aumento abundante del leucotrieno B4, y que esta sustancia que causa la inflamación juega un papel importante en la aparición de la disfunción metabólica.

Figura 2. Crédito: Universidad de Kobe

Resumen del descubrimiento

La insulina es una hormona importante que regula el metabolismo de todo el cuerpo, y la acción insuficiente de la insulina, a menudo llamada «resistencia a la insulina», sirve como base para diversas enfermedades. El equipo del profesor Ogawa generó ratones en los que PDK1, una proteína esencial para la acción de la insulina, era deficiente solo en los adipocitos. Estos ratones exhibieron una acción ineficiente de la insulina no solo en los adipocitos sino también en todo el cuerpo, lo que condujo al desarrollo de diabetes y EHNA.

Se sabe que la insulina suprime la actividad de la proteína FoxO1 a través de la activación de PDK1. Por lo tanto, el equipo generó ratones que carecían de FoxO1 y PDK1 solo en sus adipocitos para probar si la sobreactivación de FoxO1 contribuye al desarrollo de diabetes y NASH, y descubrió que estas dos condiciones no se manifestaron en absoluto en los ratones.

Estos resultados indican que la acción ineficiente de la insulina en los adipocitos desencadena diabetes y NASH a través de la sobreactivación de FOXO1, que culmina en la resistencia a la insulina en todo el cuerpo (Figura 1).

Los investigadores examinaron más a fondo el mecanismo de cómo la sobreactivación de FoxO1 influye en las funciones de otros órganos. Posteriormente, revelaron que FoxO1 es capaz de aumentar la cantidad de proteína 5-lipoxigenasa (Figura 2). La 5-lipoxgenasa es una proteína responsable de la producción de la sustancia inflamatoria leucotrieno B4. En ratones con deficiencia de PDK1 específica de adipocitos, la inhibición de la producción o la función del leucotrieno B4 mejoró la diabetes, lo que indica que la sobreactivación de FoxO1 desencadena la diabetes a través de la actividad del leucotrieno B4. El equipo también reveló que la sobreactivación de FoxO1 y la consiguiente regulación al alza de la 5-lipoxgenasa también ocurrieron en los tejidos adiposos de ratones regulares obesos alimentados con una dieta que contenía una gran cantidad de grasa.

Esta investigación reveló que la diabetes y La EHNA se desarrolla como resultado de una acción insuficiente de la insulina (es decir, resistencia a la insulina) en los adipocitos, lo que condujo a la activación exagerada de FoxO1 y la posterior regulación positiva del leucotrieno B4.

El vínculo entre la acción insuficiente de la insulina en los adipocitos y la EHNA inicio, así como la capacidad de la insulina para controlar la producción de leucotrieno B4 son nuevos descubrimientos que no habían sido planteados como hipótesis.

¿Cómo se pueden aplicar estos nuevos hallazgos de investigación a la atención médica?

En En Japón, al menos 3 millones de pacientes padecen NASH, sin embargo, no hay medicamentos aprobados disponibles para la enfermedad. Los hallazgos descubiertos por esta investigación pueden allanar el camino para el desarrollo de medicamentos para NASH que se dirijan a la «acción insuficiente de la insulina en los adipocitos».

Ya se han desarrollado medicamentos que inhiben la producción o la función del leucotrieno B4 ; algunos de los cuales se han utilizado previamente para tratar el asma en algunos países. Por lo tanto, el reposicionamiento de fármacos utilizando estos fármacos existentes presenta una opción prometedora para el desarrollo de nuevos medicamentos para la diabetes.

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Tres métodos no invasivos utilizados para predecir quién tiene NASH concuerdan solo alrededor del 20 % de las veces Más información: Tetsuya Hosooka et al. La señalización de PDK1-FoxO1 en los adipocitos controla la sensibilidad sistémica a la insulina a través del eje 5-lipoxigenasaleucotrieno B4, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2020). DOI: 10.1073/pnas.1921015117 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias

Proporcionado por la Universidad de Kobe Cita: Mecanismo subyacente al desarrollo de diabetes e hígado graso iluminado (22 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-mechanism-underlying-diabetes-fatty-liver.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.