Modelo animal abre camino para probar terapias para la enfermedad de Alzheimer
Las células inflamatorias (rojas y verdes) inundan una parte del cerebro donde las neuronas se ven afectadas por la proteína tau mal plegada (naranja). Este modelo en monos macacos rhesus muestra similitudes con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en humanos y podría abrir caminos para probar nuevos tratamientos. Crédito: Danielle Beckman, UC Davis/CNPRC
Nuestro conocimiento sobre la enfermedad de Alzheimer ha crecido rápidamente en las últimas décadas, pero ha resultado difícil traducir los descubrimientos fundamentales sobre la enfermedad en nuevos tratamientos. Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigación de Primates de California en la Universidad de California, Davis, han desarrollado un modelo de las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer en macacos rhesus. El modelo macaco, publicado el 18 de marzo en la revista Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association podría permitir probar mejor los nuevos tratamientos.
El modelo fue desarrollado por el laboratorio del profesor John Morrison en el CNPRC, en colaboración con el profesor Jeffrey Kordower del Centro Médico de la Universidad Rush y Paramita Chakrabarty, profesora asistente de la Universidad de Florida.
Se cree que la enfermedad de Alzheimer ser causado por el mal plegamiento de las proteínas tau y amiloide. Las proteínas mal plegadas se propagan por el cerebro, lo que provoca inflamación y muerte celular. La proteína tau se encuentra comúnmente en las neuronas del cerebro y del sistema nervioso central, pero no en otros lugares.
Los investigadores creen que pueden transcurrir décadas entre los comienzos silenciosos de la enfermedad y los primeros signos de deterioro cognitivo. Comprender lo que sucede durante estos años podría ser clave para prevenir o revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Pero es difícil estudiar estrategias terapéuticas sin un modelo animal poderoso que se parezca lo más posible a la condición humana, dijo Morrison. Gran parte de la investigación se ha centrado en ratones transgénicos que expresan una versión humana de las proteínas amiloide o tau, pero estos estudios han resultado difíciles de traducir en nuevos tratamientos.
Se necesitan nuevos modelos de traducción
Humanos y los monos tienen dos formas de la proteína tau en sus cerebros, pero los roedores solo tienen una, dijo Danielle Beckman, investigadora postdoctoral en el CNPRC y primera autora del artículo.
«Creemos que el macaco es un mejor modelo , porque expresa las mismas versiones de tau en el cerebro que los humanos», dijo.
Neuronas afectadas por proteínas tau mal plegadas. Las neuronas sanas son azules, las proteínas tau defectuosas son amarillas y las marañas de proteínas son rojas. Este modelo en monos macacos rhesus muestra similitudes con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en humanos y podría abrir caminos para probar nuevos tratamientos. Crédito: Danielle Beckman, UC Davis/CNPRC
Los ratones también carecen de ciertas áreas de la neocorteza, como la corteza prefrontal, una región del cerebro humano que es muy vulnerable a la enfermedad de Alzheimer. La corteza prefrontal está presente en los macacos rhesus y es de vital importancia para las funciones cognitivas tanto en humanos como en monos. Existe una necesidad crítica de modelos animales nuevos y mejores para la enfermedad de Alzheimer que puedan interponerse entre los modelos de ratón y los ensayos clínicos en humanos, dijo Beckman.
Chakrabarty y sus colegas crearon versiones del gen tau humano con mutaciones que causarían mal plegado, envuelto en una partícula de virus. Estos vectores se inyectaron en macacos rhesus, en una región del cerebro llamada corteza entorrinal, que es muy vulnerable a la enfermedad de Alzheimer.
En tres meses, pudieron ver que las proteínas tau mal plegadas se habían propagado a otras partes del cerebros de animales. Encontraron mal plegamiento tanto de la proteína tau mutante humana introducida como de las propias proteínas tau del mono.
«El patrón de propagación demostró inequívocamente que la patología basada en tau siguió las conexiones precisas de la corteza entorrinal y que la siembra de tau patológica podría pasar de una región a la siguiente a través de conexiones sinápticas», dijo Morrison. «Esta capacidad de propagarse a través de los circuitos cerebrales da como resultado el daño a las áreas corticales responsables de la cognición de nivel superior bastante distantes de la corteza entorrinal», dijo.
El mismo equipo ha establecido previamente la propagación de proteínas amiloides mal plegadas en macacos, que representan las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, mediante la inyección de pequeños fragmentos de amiloide defectuoso. El nuevo modelo de proteína tau probablemente representa una etapa intermedia de la enfermedad, dijo Beckman.
«Creemos que esto representa una fase más degenerativa, pero antes de que ocurra una muerte celular generalizada», dijo Beckman.
A continuación, los investigadores planean probar si se desarrollan cambios de comportamiento comparables a la enfermedad de Alzheimer humana en el modelo de macaco rhesus. Si es así, podría usarse para probar terapias que previenen el mal plegamiento o la inflamación.
«Hemos estado trabajando para desarrollar estos modelos durante los últimos cuatro años», dijo Morrison. «No creo que puedas hacer esto sin un gran equipo de colaboración y los amplios recursos de un Centro Nacional de Investigación de Primates».
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Las proteínas anormales en el intestino podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer Más información: Alzheimer y demencia, DOI: 10.1002/alz.12318 Proporcionado por UC Davis Cita: El modelo animal abre el camino para probar las terapias contra la enfermedad de Alzheimer (18 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-animal-alzheimer-disease-therapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.