No hay cura para los tipos raros de fibrosis quística, pero los investigadores están logrando avances significativos

Para el 15 % de las personas con fibrosis quística, el defecto celular que causa la enfermedad sigue siendo intratable. Crédito: Vadim Zakharishchev, Shutterstock

Los tratamientos actuales para la fibrosis quística no son adecuados para todos los pacientes. La falta de opciones de tratamiento es angustiante para las personas que padecen un tipo raro de esta enfermedad degenerativa y potencialmente mortal. Pero los investigadores están logrando avances importantes.

Hace una década, pocos pacientes con fibrosis quística vivían más allá de la adolescencia. Gracias a un avance en las opciones de tratamiento, para la mayoría de los pacientes con acceso a medicamentos modernos, la fibrosis quística (FQ) ya no es la enfermedad catastrófica que alguna vez fue. Sin embargo, para el 15 por ciento de las personas con FQ, el defecto celular que causa la enfermedad sigue siendo intratable. Para estos pacientes, hay medicamentos disponibles para tratar algunos de los síntomas de la FQ, pero la afección continúa causando estragos en sus órganos, lo que provoca una muerte prematura.

Un proyecto de investigación HIT-CF, financiado con fondos europeos, tiene como objetivo cambiar esto mejorando tanto la calidad de vida como el pronóstico de la enfermedad para las personas con variedades ultra raras de FQ. En Europa, se estima que hay 5.250 personas que entran en esta categoría.

El proyecto, lanzado en enero de 2018, reúne a investigadores, médicos, compañías farmacéuticas y representantes de pacientes, con el objetivo de desarrollar fármacos y combinaciones de fármacos que se asocien con un alto grado de precisión a un paciente, independientemente de la rareza de su forma de la enfermedad. Esta medicina personalizada es posible gracias a un nuevo enfoque de las pruebas de fármacos que implica la creación de miniórganos en el laboratorio utilizando las propias células madre del paciente. Estos ‘organoides’ son réplicas genéticas de los órganos que se encuentran dentro del cuerpo del paciente y se pueden usar para probar qué tan sensibles son las células de una persona a compuestos farmacéuticos específicos.

«Estamos trasladando de forma efectiva los ensayos terapéuticos de los pacientes al laboratorio», explicó Kors van der Ent, profesor de neumología pediátrica en el Centro Médico Universitario de Utrecht en los Países Bajos, y coordinador del equipo multidisciplinario Proyecto HIT-CF.

Hasta la fecha, los científicos involucrados en el proyecto han cultivado organoides de 500 pacientes europeos con formas ultra raras de FQ. Ultra-raro puede significar que solo una o dos personas en todo el mundo comparten la misma forma de la enfermedad.

Al describir el trabajo de su equipo con organoides, el profesor van der Ent dijo: «Hemos pedido a las compañías farmacéuticas que entreguen medicamentos de sus proyectos de desarrollo para que podamos probar estos compuestos contra los organoides. Estos candidatos a fármacos se dirigen a la defecto proteico básico implicado en la fibrosis quística.

«Lo especial de este trabajo es que significa que podemos crear tratamientos altamente personalizados para pacientes con mutaciones raras. Lo que también es especial es que podemos mezclar y combinar compuestos de diferentes compañías para ver si los pacientes responden a una determinada combinación de medicamentos».

A partir de abril, los médicos del proyecto comenzarán a probar compuestos que han demostrado ser eficaz en organoides en pacientes de la vida real. «Esperamos que estos pacientes respondan bien», dijo el profesor van der Ent. «Esperamos que dentro de cinco años, estos pacientes tengan nuevos medicamentos».

gen de la fibrosis quística

Una de cada 35 personas porta el gen defectuoso que causa la fibrosis quística, por lo general sin saberlo. Dos personas portadoras del gen defectuoso tienen un 25 por ciento de posibilidades de tener un hijo con la enfermedad. nacidos con FQ no viven mucho más allá de los 30.

Hasta hace poco, la única forma de tratar la FQ era con antibióticos para combatir infecciones, esteroides para reducir la inflamación, fisioterapia para despejar las vías respiratorias, ejercicio, nutrición y trasplantes ( de los pulmones, el hígado y, a veces, otros órganos s). Aunque la enfermedad sigue siendo incurable, desde 2012, una nueva clase de medicamentos llamados moduladores ha transformado el tratamiento para muchos.

Los moduladores de CFTR se enfocan en defectos específicos en la proteína CFTR, restaurando así la función saludable de la proteína para que el cloruro (que está presente en la sal) pueda fluir a través de la superficie celular. Hasta la fecha, cuatro moduladores de este tipo han llegado al mercado y estos medicamentos están transformando la calidad de vida de los pacientes y alargando su esperanza de vida sustancialmente.

«Gracias a estos medicamentos, en algunos pacientes hay una mejora de la función pulmonar del 30 a 40 por ciento y la esperanza de vida puede aumentar de 3040 a 6080 años», dijo el profesor van der Ent. «En otras palabras, puede haber una esperanza de vida normal».

Una desventaja significativa de los moduladores CFTR es su precio: el tratamiento cuesta hasta 200 000 por paciente por año. Como resultado, solo los pacientes en países con un servicio de salud bien financiado pueden acceder a medicamentos. Mientras tanto, muchos pacientes en Europa del Este, junto con otras partes menos desarrolladas del mundo, se están perdiendo.

Otro inconveniente, y uno que HIT-CF pretende abordar, es que los moduladores de CFTR solo se prueban clínicamente en pacientes con mutaciones comunes bien descritas de la FQ. Hay hasta 2000 mutaciones genéticas que conducen a la FQ, pero solo 120 de ellas son responsables del 80-85 por ciento de la aparición de la enfermedad. Son los pacientes con estas formas comunes de la afección los que pueden beneficiarse de los moduladores CFTR actualmente en el mercado.

Entonces, ¿por qué los pacientes con mutaciones raras se quedan atrás? El alto costo de los ensayos clínicos significa que simplemente no tiene sentido comercial que las compañías farmacéuticas centren sus esfuerzos en este subgrupo de pacientes con FQ.

Avance en la tecnología de organoides

Los científicos involucrados en el proyecto HIT-CF están tomando muestras de tejido del recto de pacientes con formas raras de FQ, aislando células madre y cultivándolas para formar mini-intestinos.

Hay dos ventajas principales en el uso de organoides para detectar fármacos potenciales: no hay consideraciones de seguridad para el paciente y el proceso de detección es altamente eficiente (cualquier cantidad de compuestos de una biblioteca de posibles fármacos candidatos puede ser lanzado a un organoide, y a la velocidad). Como resultado, los ahorros potenciales en costos son enormes. Para los participantes del proyecto HIT-CF, esta es una gran noticia.

«Este estudio brinda a las personas que han sido excluidas de los estudios clínicos la oportunidad de ser reclutadas para un estudio y encontrar medicamentos que aborden las causas de su enfermedad», dijo la Dra. Elise Lammertyn, jefa de investigación en la federación europea de organizaciones nacionales de pacientes con FQ Cystic Fibrosis Europe, socio del proyecto HIT-CF.

«Hay bastantes ensayos clínicos (convencionales) en curso en Europa para la fibrosis quística, pero la mayoría de estos solo están abiertos a personas con las mutaciones más comunes de la enfermedad, y el 1015 por ciento de las personas con mutaciones ultra raras se dejan de lado. Este nuevo estudio trata sobre la medicina personalizada en su forma más innovadora».

Acceso universal al tratamiento

Prof. van der Ent, en asociación con otros científicos involucrados en la investigación de la FQ, está listo para lanzar Fair Therapeutics, una empresa que utilizará la tecnología de organoides para llevar medicamentos para la FQ al mercado para pacientes con mutaciones comunes y raras, a precios asequibles.

«En cierto sentido, seremos competidores de las grandes farmacéuticas, pero en realidad todos trabajaremos con el mismo objetivo de llegar a todos los pacientes con FQ», dijo el profesor van der Ent.

Primero, sin embargo, los científicos del proyecto deben obtener el permiso de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para aprobar las pruebas de organoides para que puedan usarse más allá del estudio actual. «Será muy útil tener una prueba en el laboratorio que pueda usarse junto con ensayos clínicos menos prolongados para demostrar la eficacia de los medicamentos en pequeños grupos de personas», dijo el profesor van der Ent. «Acelerará en gran medida la producción de nuevos medicamentos para todo tipo de enfermedades, no solo para la FQ. Incluso podría usarse como una herramienta predictiva para el tratamiento del cáncer: se hace una biopsia de un tumor, se agrega quimioterapia y otros medicamentos al organoide». , y luego usar el tratamiento más sensible en el tumor».

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