Nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Huntington

Un montaje de tres imágenes de neuronas estriatales individuales transfectadas con una versión de la huntingtina asociada a la enfermedad, la proteína que causa la enfermedad de Huntington. Los núcleos de las neuronas no transfectadas se ven en el fondo (azul). La neurona en el centro (amarillo) contiene una acumulación intracelular anormal de huntingtina llamada cuerpo de inclusión (naranja). Crédito: Wikipedia/ Licencia Creative Commons Attribution 3.0 Unported

La enfermedad de Huntington es causada por una mutación en el gen Huntingtin (HTT), que aparece en adultos y presenta alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas. El origen de esta enfermedad se ha asociado al funcionamiento anómalo de la proteína mutada mHTT, pero datos recientes muestran la implicación de otros mecanismos moleculares.

Un nuevo estudio realizado por la Universidad de Barcelona ha identificado un tipo de ácido ribonucleico (ARN) como posible diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad. Estos son los pequeños ARN, o sRNA, moléculas que no codifican proteínas pero tienen funciones importantes en la regulación de la expresión génica. Según el estudio, los sRNA participarían en el desarrollo de la enfermedad, resultados que arrojan luz sobre el diseño de nuevos fármacos específicos para bloquear la actividad de estas moléculas intermediarias que ayuden a los investigadores a comprender la información de los genes.

El estudio, publicado en la revista Acta Neuropathologica, cuenta con la participación de dos equipos del Instituto de Neurociencias de la UB, liderados por los profesores de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Eullia Mart, también investigadora de Epidemiología y Centro de Investigaciones Biomédicas en Red de Salud Pública (CIBERESP); y Esther Prez-Navarro, también investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBELL), del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Centro Médico Universitario de Göttingen (Alemania) .

Una técnica innovadora

El objetivo de los investigadores del estudio era comprender el potencial tóxico de la serie de sRNA que se crean en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Huntington. Los investigadores señalan que la identificación de los mecanismos de toxicidad es importante para comprender cómo evoluciona la enfermedad y diseñar los fármacos y las estrategias terapéuticas adecuadas.

Para resolver esta cuestión, los investigadores aislaron sRNA del cerebro de los pacientes. con Huntington y de personas sin la enfermedad como modelo comparativo. Luego, administraron las moléculas en el cerebro de ratones normales y analizaron si los ratones desarrollaron anomalías similares a las de la enfermedad humana. «Esta es la primera vez que utilizamos una inyección de ARN de origen humano en el cerebro de ratones, y esta estrategia innovadora nos permitió comprender la importancia de estas moléculas independientemente de la proteína», señala Eullia Mart.

Los resultados de este experimento muestran que los sRNAs en pacientes con Huntington son suficientes para causar una patología similar en ratones normales, que incluye «alteraciones motoras, cambios transcripcionales similares a los observados en la enfermedad humana y modelos de ratones, afectación específica de las neuronas más afectadas tipo durante el curso de la enfermedad, pérdida neuronal y neuroinflamación”, dice el investigador.

Nueva perspectiva sobre el papel de los sRNA en la enfermedad

Estos resultados sugieren una nueva visión sobre el papel de los diferentes tipos de sRNAs en la progresión de la enfermedad. “Hasta la fecha, los investigadores han demostrado que tanto la proteína mHTT como el ARN que la codifica y que tiene repeticiones CAG contribuyen a la neurotoxicidad. Sin embargo, los efectos tóxicos relacionados con los ARN con repeticiones CAG no explican ciertas alteraciones que son importantes en el contexto de la patología, por ejemplo, la afectación neuronal específica o alteraciones transcripcionales. Estos resultados muestran que diferentes tipos de sRNA creados en el cerebro de los pacientes serían susceptibles de participar en la patogenia», apunta Mart.

En este sentido , el estudio muestra que los fragmentos derivados de ARN, fragmentos de ARNt (tRF), son el tipo de ARNs más alterado en el cerebro de pacientes con enfermedad de Huntington. El estudio muestra que un tRF específico puede causar neurotoxicidad, lo que sugiere que el tRFS podría participar en los efectos dañinos relacionados con los sRNA en los pacientes afectados. Después de este estudio, el objetivo principal es comprender la relevancia funcional de las diferentes clases de sRNA, con especial énfasis en los tRF que abundan en los cerebros humanos afectados. “Comprender la dinámica de expresión de las clases tóxicas en las regiones del cerebro y en la evolución de la enfermedad es crucial para tener una visión completa de su implicación en el proceso patológico”, dice Eullia Mart.

Potenciales biomarcadores

Además, estas moléculas podrían convertirse en potenciales biomarcadores de la enfermedad, ya que existen múltiples evidencias que demuestran que los cambios en la expresión de los RNAs ocurren antes de la manifestación de los síntomas. Los autores dicen que «estos cambios pueden reflejarse en biofluidos como el plasma y este hecho puede otorgar a estos tipos un gran valor como biomarcadores».

Finalmente, estos resultados podrían tener implicaciones en el tratamiento de otras enfermedades. “Las alteraciones en la expresión de los sRNA se detectan de forma temprana en muchas enfermedades neurodegenerativas y, por tanto, podemos encontrar un campo de estudio más amplio para entender qué clases pueden contribuir a aspectos específicos relacionados con la neurodegeneración y la neuroinflamación”, concluye el investigador.

Explorar más

Investigadores describen mecanismo molecular implicado en la neurodegeneración de Huntington Más información: Jordi Creus-Muncunill et al. Los pequeños ARN derivados del cerebro de la enfermedad de Huntington recapitulan la neuropatología asociada en ratones, Acta Neuropathologica (2021). DOI: 10.1007/s00401-021-02272-9 Proporcionado por la Universidad de Barcelona Cita: Nuevo objetivo terapéutico para el tratamiento de Huntington (23 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/ noticias/2021-02-tratamiento-terapéutico-de-huntington.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.