Nueva estrategia bloquea la enfermedad pulmonar crónica en ratones

Se muestra una imagen de microscopio electrónico de transmisión de exosomas purificados del líquido de los pulmones de un paciente con EPOC. Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha descubierto un papel previamente desconocido para los exosomas en las enfermedades respiratorias inflamatorias. El estudio tiene implicaciones para encontrar nuevas terapias. Los exosomas son pequeños compartimentos liberados por las células que transportan diferentes tipos de carga, incluidas sustancias químicas inflamatorias llamadas citocinas que pueden provocar enfermedades pulmonares. Crédito: Deb Steinberg/Wu Center For Cellular Imaging

Las enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma, la EPOC y, más recientemente, la COVID-19, han demostrado ser difíciles de tratar. Las terapias actuales reducen los síntomas y hacen poco para evitar que estas enfermedades sigan dañando los pulmones. Gran parte de la investigación sobre el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas se ha centrado en bloquear las sustancias químicas llamadas citoquinas, que desencadenan cascadas de eventos moleculares que alimentan la inflamación dañina.

Ahora, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que estas citocinas pueden provocar inflamación de más formas de las que se creían anteriormente, lo que quizás revele nuevas rutas para tratamientos potenciales para afecciones inflamatorias crónicas.

Un nuevo estudio demuestra que, además de caer directamente sobre los tejidos y desencadenar eventos dañinos, las citoquinas pueden venir empaquetadas en pequeños compartimentos llamados exosomas, lo que hace que las citoquinas empaquetadas sean extremadamente difíciles de detectar y casi imposibles de estudiar sin instrumentos especializados. No poder estudiar estos exosomas significa que los científicos podrían estar perdiendo estrategias importantes para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias.

El estudio, en JCI Insight, también demuestra que comprender cómo se empaquetan estas citoquinas inflamatorias puede revelar nuevas formas de bloquearlas, previniendo el desarrollo de enfermedades pulmonares, al menos en ratones.

«Al tratar de comprender y tratar mejor las enfermedades inflamatorias en los pacientes, los científicos se han centrado en gran medida en bloquear las citocinas, que sabemos que son actores clave en el establecimiento de apagar los procesos inflamatorios y mantenerlos ardiendo», dijo la autora principal Jennifer Alexander-Brett, MD, Ph.D., profesora asistente de medicina en la División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos. «Cómo una familia particular de citocinas sale de las células para desencadenar la inflamación ha sido un misterio que ha obstaculizado el campo durante mucho tiempo. Al mismo tiempo, las personas comenzaron a reconocer que estas estructuras llamadas exosomas están haciendo algo, aunque no estaba claro. qué. Son pequeños, difíciles de aislar y se pasan por alto fácilmente. Pero con la nueva tecnología, estamos empezando a comprender que las citoquinas clave se pueden empaquetar en exosomas de maneras que cambian por completo la forma en que las abordaríamos para desarrollar terapias antiinflamatorias. .»

Basado en trabajos previos de Alexander-Brett, Michael J. Holtzman, MD, el Profesor de Medicina Selma y Herman Seldin, y otros investigadores en la Universidad de Washington, se sabe desde hace tiempo que una citocina específica llamado IL-33 es un actor central en el desarrollo de enfermedades pulmonares crónicas, como la EPOC y el asma. De hecho, esta citocina también está implicada en la artritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la hepatitis, la insuficiencia cardíaca, la inflamación del sistema nervioso central y el cáncer. Pero se desconocía cómo desencadena la inflamación. La nueva investigación muestra que la IL-33 se libera en las vías respiratorias, empaquetada con un exosoma. Para complicar aún más las cosas, la IL-33 no viaja dentro del exosoma; se lleva a cuestas en el exterior.

Con una nueva comprensión del empaque, los investigadores probaron un método diferente para bloquear la señalización inflamatoria de IL-33. Estudiaron ratones que desarrollan una enfermedad pulmonar por inhalar un tipo de hongo; la enfermedad, imita, por ejemplo, el desarrollo de asma debido a un alérgeno inhalado. Los investigadores demostraron que podían bloquear el desarrollo de enfermedades de las vías respiratorias en ratones expuestos al hongo al tratarlos con un compuesto que bloquea la secreción de exosomas, en lugar de IL-33 directamente.

«Este estudio abre muchas preguntas nuevas sobre cómo la señalización de las citoquinas podría ser diferente cuando la citoquina está unida a un exosoma», dijo Alexander-Brett. «Es posible que el empaquetamiento de exosomas sea una característica clave de las citocinas que no se secretan de la manera clásica. Esta nueva comprensión de la señalización de las citocinas podría conducir a formas completamente diferentes de abordarlas para tratar enfermedades como la EPOC. Por el momento, no tenemos tratamientos. que revierten o incluso retrasan la EPOC. Solo podemos tratar los síntomas».

Alexander-Brett dijo que hasta hace poco, este tipo de actividad de exosomas habría sido extremadamente difícil de detectar. Su laboratorio tiene un instrumento relativamente nuevo llamado sistema de imágenes de reflectancia interferométrica de partícula única (SP-IRIS) que le permite a su equipo estudiar los exosomas utilizando cantidades muy pequeñas de muestras biológicas.

Para el asma y la EPOC, Alexander-Brett dijo que su laboratorio está buscando formas más precisas de bloquear exosomas específicos, ya que una estrategia que los bloquee a todos en general, como en este estudio con ratones, probablemente también detendría algunos procesos beneficiosos.

«Necesitamos más investigación para encontrar un inhibidor que podría bloquear la incorporación de la IL-33 al exosoma, lo que teóricamente detendría el desencadenante inicial de la enfermedad pulmonar crónica», dijo Alexander-Brett. «Idealmente, nos gustaría encontrar algo que podamos administrar como un fármaco inhalado que apunte los efectos a las vías respiratorias, donde se necesita».

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La investigación presenta nuevas formas de desarrollar el tratamiento de la inflamación crónica Más información: Katz-Kiriakos E, et al. La IL-33 epitelial se apropia del tráfico de exosomas para la secreción en la enfermedad crónica de las vías respiratorias. Perspectiva de la JCI. 22 de febrero de 2021. Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington /2021-02-strategy-blocks-chronic-lung-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.