Nueva estrategia reduce el daño cerebral en el Alzheimer y trastornos relacionados en ratones
Los astrocitos son células cerebrales no neuronales normales, pero en su forma reactiva pueden dañar, en lugar de proteger, el tejido cerebral. Los ratones con ovillos de tau en el cerebro, un modelo de la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas, tienen menos astrocitos reactivos (verde) en el cerebro cuando se los trata con el fármaco digoxina (izquierda) que los ratones no tratados (derecha). Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que dirigirse a los astrocitos reduce el daño cerebral y la inflamación relacionados con tau en ratones, un hallazgo que podría conducir a mejores terapias para el Alzheimer y las tauopatías relacionadas. Crédito: Carolyn Mann
La enfermedad de Alzheimer es la más común y mejor conocida de las tauopatías, un conjunto de enfermedades cerebrales neurodegenerativas causadas por enredos tóxicos de la proteína tau. Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis ha demostrado que dirigirse a las células inflamatorias de astrocitosanos en el cerebro reduce el daño cerebral y la inflamación relacionados con tau en ratones.
Los hallazgos, disponibles en línea en Science Translational Medicine, resaltan el papel fundamental de los astrocitos en la conducción del daño cerebral en las tauopatías y abren nuevas vías hacia mejores terapias para el grupo de afecciones devastadoras y difíciles de tratar.
«La inflamación cerebral está emergiendo como un contribuyente al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y esa inflamación es impulsada por células no neuronales en el cerebro, incluidos los astrocitos», dijo el autor principal Gilbert Gallardo, Ph.D., profesor asistente de neurología. «Nuestro estudio destaca que los astrocitos inflamados están contribuyendo a las patologías asociadas con tau y sugiere que suprimir su reactividad puede ser beneficioso para reducir la inflamación cerebral y retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer».
Tau, que normalmente se encuentra dentro de las neuronas del cerebro, ayuda a formar el andamiaje interno que da forma a las neuronas. Sin embargo, cuando tau se enreda, provoca inflamación cerebral, daño tisular y deterioro cognitivo. Tau forma marañas en personas que portan mutaciones en el gen tau o que han experimentado agresiones en el cerebro, como conmociones cerebrales repetidas o exposición a sustancias químicas neurotóxicas. En la enfermedad de Alzheimer, los ovillos tau se forman relativamente tarde en el proceso de la enfermedad, aparentemente desencadenados por cambios cerebrales anteriores relacionados con la enfermedad, como la acumulación de placas de la proteína beta amiloide.
En muchas afecciones neurodegenerativas, las llamadas astrocitos reactivos astrocitos activados de tal manera que causan daño al tejido cerebral, en lugar de protegerlo, abundan en los sitios de daño neuronal. En trabajos previos sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa pero no una tauopatía, Gallardo y sus colegas identificaron una proteína de astrocito que animaba a las células a adquirir características tóxicas y exacerbar la inflamación cerebral. Gallardo sospechó que la proteína, llamada alfa2-Na+/K+ adenosina trifosfatasa (alfa2-NKA), también podría impulsar la toxicidad de los astrocitos en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.
Ratones modificados genéticamente para desarrollar enredos de proteína tau en sus cerebros se estudian como modelo de la enfermedad de Alzheimer y tauopatías relacionadas. El tratamiento de dichos ratones con el fármaco digoxina (derecha) reduce la atrofia cerebral en comparación con los ratones no tratados (izquierda). Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han descubierto que dirigirse a las células inflamatorias de astrocitosanos en el cerebro reduce el daño cerebral y la inflamación relacionados con tau en ratones. Crédito: Carolyn Mann
Gallardo, la primera autora Carolyn Mann, entonces técnica en el laboratorio de Gallardo, y la coautora Celeste Karch, Ph.D., profesora asociada de psiquiatría, obtuvieron datos sobre el nivel de expresión del gen que codifica para alfa2-NKA. Estudiaron muestras de cerebro de 80 personas que habían muerto de Alzheimer; 82 que habían muerto de una tauopatía llamada parálisis supranuclear progresiva (PSP); y 76 que habían muerto por causas no relacionadas con la neurodegeneración. Los investigadores encontraron que la alfa2-NKA se expresó mucho en las personas que habían muerto de Alzheimer o PSP en comparación con las que habían muerto por otras causas, lo que sugiere que la proteína podría contribuir al daño cerebral en ambas condiciones.
Para investigar más a fondo el papel de alpha2-NKA, los investigadores recurrieron a ratones modificados genéticamente para comenzar a desarrollar ovillos tau alrededor de los 6 meses de edad. A los 9 meses de edad, los cerebros de estos animales están dañados, atrofiados e inflamados, y han perdido la capacidad de realizar correctamente las tareas cotidianas de la vida de los roedores, como construir un nido. Los investigadores encontraron que, al igual que las personas con tauopatías, los ratones genéticamente modificados también tenían niveles elevados de alfa2-NKA en sus cerebros. Los niveles aumentaron a medida que los ratones envejecían y la inflamación y el daño cerebral empeoraban.
La digoxina, un fármaco que se usa para tratar afecciones cardíacas, interfiere con la actividad de alfa2-NKA. Los investigadores probaron si el tratamiento de ratones con digoxina podría reducir los enredos de tau, la contracción y la inflamación del cerebro y los cambios de comportamiento. El fármaco funcionó y, además, funcionó tanto si se les administraba el compuesto a ratones menores de 6 meses, cuando los animales apenas comenzaban a desarrollar enredos de tau, como a los 8 meses, cuando los enredos y el daño ya estaban establecidos.
«El mensaje final aquí es que suprimir el estado astrocítico inflamado detiene la progresión de la enfermedad», dijo Mann. «Esto es importante porque las terapias experimentales para el Alzheimer y las taupatías relacionadas se han centrado en gran medida en la eliminación de proteínas patológicas que han estado implicadas en la disfunción y muerte neuronal. Pero nuestro estudio proporciona evidencia de que atacar los astrocitos inflamados y la inflamación cerebral puede ser la clave para tratar con éxito dichas afecciones. .»
Si bien la digoxina ha sido aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos para ciertas afecciones cardíacas, sus efectos en el cerebro deben estudiarse más a fondo antes de que pueda evaluarse como una terapia potencial para el Alzheimer y las tauopatías relacionadas. Dijo Gallardo.
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En la enfermedad de Huntington, los astrocitos cooperan con las neuronas en el cerebro Más información: Carolyn N. Mann et al, Astrocytic 2-Na + /K + ATPase inhibing suprime la reactividad de los astrocitos y reduce la neurodegeneración en un modelo de ratón con tauopatía, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abm4107 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington Cita: Nueva estrategia reduce el daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados in mice (2022, 18 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-strategy-brain-alzheimer-disorders-mice.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.