Nueva evidencia: Los efectos de la mutación de la enfermedad de Huntington pueden comenzar en la niñez
Teorías de la etiología de la enfermedad de Huntington. Crédito: Diario de la enfermedad de Huntington.
Cada vez hay más pruebas que respaldan la hipótesis de que existe un componente de desarrollo neurológico en la neurodegeneración de inicio tardío que se produce en el cerebro de los portadores de la mutación del gen de la huntingtina (gen HTT), y que esta mayor susceptibilidad a la muerte de las células cerebrales comienza durante la infancia. Los expertos discuten la evidencia de que la mutación del gen HTT afecta el crecimiento del cerebro y el cuerpo según un estudio único de niños en riesgo de HD, el estudio Kids-HD, en un artículo de revisión y un artículo de investigación adjunto publicado en el Journal of Huntington’s Disease.
El concepto clásico es que la enfermedad de Huntington es causada por la mutación tóxica de la huntingtina (mHTT) que actúa con el tiempo en las células cerebrales maduras. Sin embargo, existe una creciente evidencia de una teoría alternativa en la que mHTT tiene un efecto sobre el desarrollo del cerebro y que este desarrollo alterado juega un papel vital en el proceso degenerativo posterior. Esta teoría se basa en la noción de que la función de la huntingtina de tipo salvaje (HTT) juega un papel en el desarrollo normal del cerebro.
«Aunque el gen se descubrió en 1993, todavía no tenemos una buena comprensión de ¿Qué causa la EH? ¿Cómo hace el gen mutante que las células cerebrales se ‘enfermen’ y luego mueran?» señaló la investigadora principal Peg C. Nopoulos, MD, Departamento de Psiquiatría, Departamento de Pediatría y Departamento de Neurología, Facultad de Medicina Carver de la Universidad de Iowa, Iowa City, IA, EE. UU. «La hipótesis del desarrollo neurológico es una forma relativamente nueva de pensar sobre la enfermedad y puede ayudar a enfocar los esfuerzos de investigación en una nueva dirección. Esta revisión y el estudio que la acompaña son importantes para remodelar nuestras ideas sobre cómo vemos la naturaleza y el momento del tratamiento preventivo para la EH y los factores que contribuyen a la enfermedad».
La hipótesis del desarrollo neurológico de la EH postula que la mutación del gen que causa la enfermedad afecta el desarrollo de una región específica o un circuito cerebral específico. Estas células son anormales en su crecimiento; sin embargo, se compensan temprano en la vida. Por lo tanto, a pesar del desarrollo anormal, no hay síntomas evidentes. Las células anormalmente desarrolladas permanecen en un «estado estable mutante». Estas células son entonces vulnerables a la disfunción y degeneración más adelante en la vida cuando están sujetas a estrés y tensión, ya sea normal (eliminación sináptica programada durante la pubertad o durante el proceso de envejecimiento) o patológica (efectos tóxicos de mHTT). Al final, la patología de la enfermedad da como resultado la degeneración neuronal con los déficits cognitivos y motores que la acompañan.
Los dos artículos se centran en los hallazgos más recientes de Kids-HD, un estudio único de imágenes cerebrales de niños de seis a 18 años en riesgo de HD porque tienen un padre o abuelo con HD. La revisión analiza los efectos de la mHTT en el desarrollo del cerebro y el estudio evalúa el efecto de la mHTT en el desarrollo corporal.
Según los autores, existe evidencia en niños de hasta 6 años que portan una mutación en la HTT gen, que la producción de mHTT altera el crecimiento y desarrollo del cuerpo estriado y los circuitos relacionados. El gen contiene una secuencia de tres bases de ADN citosina-adenina-guanina (CAG), repetidas varias veces. Los cambios en el desarrollo parecen estar influenciados por la duración de la repetición CAG y ocurren mucho antes del inicio de los síntomas de la enfermedad. Luego, los déficits pueden compensarse con una mayor actividad en otros circuitos cerebrales, en particular los que involucran al cerebelo, y se manifiestan solo cuando los sistemas compensatorios ya no funcionan.
El análisis del desarrollo corporal utilizó datos de los 186 niños en el estudio Kids-HD. Los investigadores aplicaron medidas simples de crecimiento, altura, peso y la medida de IMC combinada para comparar los cambios en dos grupos: los que portaban la mutación de expansión de repetición CAG en el gen HTT y los que no.
Alrededor de la pubertad, el estudio comenzó a mostrar una trayectoria alterada de crecimiento en portadores de mutaciones del gen HTT. El ritmo al que aumentó su IMC se desaceleró con el tiempo, de modo que, alrededor de los 17 años, ese grupo tenía un IMC sustancialmente más bajo que el grupo sin la mutación genética. Los niños con la mutación del gen tendían a ser más altos que el grupo de control, pero con menor peso; las niñas con la mutación del gen tendían a tener aproximadamente la misma altura, pero tenían un peso más bajo.
Es importante destacar que, aunque las portadoras de la mutación del gen tenían aproximadamente 30 años desde el momento esperado de aparición de la enfermedad, el gen HTT mutante ya había afectado su crecimiento y desarrollo. Este trabajo es importante porque sugiere que la mutación está alterando el cuerpo incluso antes del inicio de la enfermedad neurológica en la mediana edad.
Actualmente se están realizando ensayos de terapia génica para evaluar la eficacia de los medicamentos para retrasar la progresión de la enfermedad en las personas afectadas. , y los ensayos futuros tendrán como objetivo, en última instancia, prevenir la aparición de la enfermedad mediante la administración de terapia génica a portadores de mutaciones genéticas con mHTT, pero sin síntomas.
«Los ensayos de terapia génica finalmente están aquí. Sin embargo, interferir con un gen responsable de el desarrollo del cerebro en las primeras etapas de la vida debe realizarse con mucha precaución», comentó el Dr. Nopoulos. «Comprender cómo mHTT afecta el desarrollo del cerebro es vital en el contexto de la planificación de terapias de prevención de enfermedades».
La EH es una enfermedad neurodegenerativa genética mortal que provoca la ruptura progresiva de las células nerviosas en el cerebro. Se estima que 250,000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas o están en riesgo de padecer la enfermedad. Los síntomas incluyen cambios de personalidad, cambios de humor y depresión, olvidos y deterioro del juicio, marcha inestable y movimientos involuntarios (corea). Cada hijo de un padre con EH tiene un 50 % de posibilidades de heredar el gen. Los pacientes suelen sobrevivir entre 10 y 20 años después del diagnóstico.
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Una posible forma de prevenir la enfermedad de Alzheimer: editar un gen clave en las células nerviosas humanas Más información: Alexander Tereshchenko et al, Developmental Trayectory of Height, Weight, and BMI in Niños y adolescentes en riesgo de enfermedad de Huntington: efecto de mHTT en el crecimiento, Journal of Huntington’s Disease (2020). DOI: 10.3233/JHD-200407 Información de la revista: Journal of Huntington’s Disease
Proporcionado por IOS Press Cita: Nueva evidencia: Los efectos de la mutación de la enfermedad de Huntington pueden comenzar en la niñez (2021, 6 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-evidence-effects-huntington-disease-mutation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.