Nueva información sobre las estructuras proteicas que podrían tratar la enfermedad de Huntington

La espectroscopia de RMN de estado sólido (arriba a la derecha) destaca cómo la proteína chaperona DnaJB8 se bloquea a sí misma. En los datos de RMN mostrados, cada señal proviene de un aminoácido en una parte clave de la proteína chaperona: su dominio J. Basándonos en la forma y la inclinación de las curvas de nivel, sabemos que este dominio está atrapado por la propia chaperona, impidiendo que haga su trabajo. Afortunadamente, también se muestra cómo se puede interrumpir este estado inactivo, lo que revela una orquestación intrincada en cómo las proteínas chaperonas trabajan juntas para combatir y prevenir enfermedades como la enfermedad de Huntington. Crédito: Universidad de Groningen

En la enfermedad de Huntington, una proteína defectuosa se agrega en las células cerebrales y eventualmente las mata. Dichos agregados de proteínas podrían, en principio, evitarse con una proteína de choque térmico. Sin embargo, no se sabe bien cómo interactúan estas proteínas con la proteína de la enfermedad de Huntington. Una nueva investigación de Patrick van der Wel (Universidad de Groningen, Países Bajos) y colegas de la Universidad de Texas ha resuelto parcialmente la estructura de las proteínas de choque térmico que se unen a dichas proteínas de agregación, lo que nos ayuda a comprender cómo funcionan. Los resultados se publicaron el 11 de febrero en la revista Nature Communications.

Las proteínas de choque térmico (Hsp) son producidas por células que están expuestas a condiciones estresantes. La familia Hsp es diversa y algunas de las proteínas funcionan como chaperonas. Esto significa que ayudan a otras proteínas a plegarse (o volver a plegarse después de dañarse) de la manera correcta. «Estas proteínas pueden ayudar a plegar miles de proteínas diferentes. Con este fin, utilizan cochaperonas con capacidades de unión específicas», explica Patrick van der Wel, profesor asociado de espectroscopia de RMN de estado sólido en la Universidad de Groningen.

Ordenadas

Una clase de proteínas de choque térmico, Hsp40, ayuda a suprimir los agregados de proteínas como los que aparecen en la enfermedad de Huntington. Estas proteínas Hsp40 vienen en diferentes tipos, y algunas de ellas se unirán específicamente a proteínas agregadas con muchos aminoácidos de glutamina repetidos, como la proteína defectuosa que se encuentra en la enfermedad de Huntington. Una de estas proteínas Hsp40 se llama DnaJB8, y esta fue la proteína estudiada por Van der Wel y sus colegas.

«Para comprender la acción de DnaJB8, necesitamos saber cómo se ve», dice Van der Wel. Sin embargo, es difícil resolver la estructura de este tipo de proteína. «Aparece como un dímero o un oligómero, por lo que varias de estas unidades de proteína trabajan juntas, pero su estructura no está realmente ordenada», continúa. Esto hace que sea imposible utilizar técnicas estándar, que requieren estructuras ordenadas.

Átomos de carbono

Los colegas de la Universidad de Texas pidieron a Van der Wel que ayudara a abordar este problema. Van der Wel está especializado en espectroscopia de RMN de estado sólido, una tecnología que puede medir cómo se conectan los átomos entre sí. En términos simples, las señales de RMN de dos átomos de carbono conectados en DnaJB8 dependen de cómo interactúan con otros átomos en la molécula. Por lo tanto, el espectro medido de los átomos de carbono puede mostrar en qué aminoácido se encuentran. Esta información se puede utilizar para tener una idea de la estructura de la proteína, incluso si no está bien ordenada.

La proteína DnaJB8 está formada por diferentes dominios, con diferentes funciones. A través de una serie de experimentos, Van der Wel pudo determinar qué dominios están atrapados dentro de la proteína DnaJB8 y cuáles están disponibles en el exterior. Los experimentos sugirieron que el llamado «dominio J» de DnaJB8 podía cambiar entre estar atascado y ser accesible. Esto es importante porque esta parte de la proteína DnaJB8 es responsable de activar la proteína Hsp70, que puede evitar que se formen los agregados de proteínas. En otras palabras, parece haber un ‘interruptor’ en DnaJB8 que controla esta interacción con Hsp70. Curiosamente, se descubrió que este interruptor estaba ubicado en un dominio de DnaJB8 cuya función exacta no estaba clara anteriormente.

Hipótesis

«Por lo tanto, nuestra hipótesis basada en la estructura era que DnaJB8 es inactivo hasta que se une a las proteínas defectuosas y luego atrae a Hsp70», dice Van der Wel. Una serie de simulaciones y experimentos en la Universidad de Texas confirmaron esta idea y produjeron un modelo detallado de cómo estas proteínas funcionan juntas.

DnaJB8 es una proteína que se encuentra principalmente en los testículos. Sin embargo, una proteína muy similar llamada DnaJB6 está presente en el cerebro, donde ataca la enfermedad de Huntington. Parece más que probable que esta proteína actúe de manera similar, cuando protege contra las proteínas ricas en glutamina que se agregan en las células cerebrales de los pacientes. «Puede llevar muchos años más, pero ahora que entendemos cómo funciona este proceso, podría ayudarnos a encontrar una manera de mejorar la actividad de DnaJB6, lo que podría reducir los agregados de proteínas que causan la enfermedad», concluye Van der Wel.

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Recuperación de proteínas malas Más información: Bryan D. Ryder et al, Las interacciones regulatorias entre dominios influyen en el reclutamiento de Hsp70 a la chaperona DnaJB8, Nature Communications (2021) ). DOI: 10.1038/s41467-021-21147-x Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por la Universidad de Groningen Cita: Nuevo conocimiento de las estructuras proteicas que podrían tratar la enfermedad de Huntington enfermedad (2021, 12 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-insight-protein-huntington-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.