Nueva luz brilla sobre el regulador de la muerte celular inflamatoria
Los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall han utilizado microscopía de lámina de luz de celosía para visualizar las células que mueren por necroptosis, una forma de muerte celular inflamatoria. En esta imagen, el violeta marca las células con membranas celulares intactas; el amarillo muestra membranas celulares rotas; el azul muestra que la membrana celular se ha roto y marca un núcleo celular en degeneración. Crédito: Instituto Walter y Eliza Hall (adaptado de un video publicado en Samson et al, Nature Communications)
Los investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall lograron avances significativos en la comprensión de la proteína reguladora de la muerte celular inflamatoria MLKL y su papel en la enfermedad.
En un trío de estudios publicados hoy en la revista Nature Communications, el equipo usó imágenes avanzadas para visualizar los pasos clave en la activación de MLKL, revelando detalles nunca antes vistos sobre cómo esta proteína impulsa una forma inflamatoria de muerte celular llamada necroptosis. También mostraron por primera vez que las variantes heredadas de MLKL están conectadas a una enfermedad inflamatoria humana. Al examinar las variaciones de secuencia en MLKL humano y comparar la estructura de las proteínas MLKL de diferentes animales, el equipo también proporcionó evidencia de que MLKL ha estado sujeto a presiones evolutivas, posiblemente a través de su papel en la protección contra infecciones.
El estudio multidisciplinario la investigación fue dirigida por el Dr. Andre Samson, la Dra. Joanne Hildebrand, la Dra. Maria Kauppi, la Sra. Katherine Davies, el Profesor Asociado Edwin Hawkins, el Profesor Asociado Peter Czabotar, el Profesor Warren Alexander, el Profesor John Silke y el Profesor Asociado James Murphy.
Comprender la muerte celular inflamatoria
La muerte celular es una forma en que el cuerpo se protege a sí mismo de las enfermedades mediante la eliminación de células no deseadas o peligrosas. En algunas situaciones, como infecciones virales o bacterianas, las células moribundas desencadenan una inflamación para proteger a las células vecinas de la infección. Esta forma de muerte celular se llama ‘necroptosis’ y está estrictamente controlada por proteínas específicas dentro de las células.
El profesor asociado James Murphy dijo que la proteína MLKL era un regulador importante de la necroptosis. «Mientras que MLKL y la necroptosis protegen nuestros cuerpos de las infecciones, la necroptosis excesiva se ha relacionado con afecciones inflamatorias como las enfermedades inflamatorias del intestino», dijo. «Nuestro equipo de investigación ha adoptado varios enfoques complementarios para comprender mejor cómo funciona MLKL, lo que podría mejorar la comprensión y el tratamiento de enfermedades que implican una necroptosis excesiva».
Un estudio, dirigido por el Dr. Andre Samson, utilizó tecnologías de imágenes avanzadas para observe la proteína MLKL en las células mientras se sometían a la necroptosis. El Dr. Samson dijo que esto identificó dos «puntos de control» importantes en la necroptosis. «Pudimos ver cómo MLKL cambió su ubicación a medida que se producía la necroptosis, agrupándose y migrando a diferentes partes de la célula a medida que la célula avanzaba hacia la muerte», dijo.
«Curiosamente, pudimos ver MLKL activado reunirse en las uniones entre las células vecinas sugieren potencialmente una forma en que una célula moribunda desencadena la necroptosis en las células circundantes, lo que podría ser una forma de protección contra las infecciones». por necroptosis, una forma de muerte celular inflamatoria. Crédito: Instituto Walter y Eliza Hall (adaptado de un video publicado en Samson et al, Nature Communications)
Papel de MLKL en enfermedades inflamatorias
Dr. Joanne Hildebrand y la Dra. Maria Kauppi examinaron los vínculos entre las alteraciones en la proteína MLKL y las afecciones inflamatorias. El Dr. Hildebrand dijo que los investigadores del Instituto aislaron una variante de MLKL que causó una condición inflamatoria letal en modelos de laboratorio. «Descubrimos que esta forma de MLKL contenía una sola mutación en una región particular de la proteína que hacía que MLKL fuera hiperactiva, lo que provocaba necroptosis e inflamación», dijo.
«Al buscar en las bases de datos del genoma, descubrimos variantes similares en el gen MLKL humano son sorprendentemente comunes alrededor del diez por ciento de los genomas humanos de todo el mundo portan formas alteradas del gen MLKL que dan como resultado una versión más inflamatoria y más fácil de activar de la proteína.
El equipo especuló que la variante proinflamatoria de MLKL podría estar asociada con enfermedades inflamatorias». Examinamos más de cerca las bases de datos de genomas de personas con enfermedades inflamatorias para comprender la prevalencia de las variantes de MLKL. De hecho, las personas con osteomielitis multifocal recurrente crónica (CRMO, por sus siglas en inglés) tenían muchas más probabilidades de portar dos copias de una variante proinflamatoria del gen MLKL que las personas sin una enfermedad inflamatoria. Esta es la primera vez que los cambios en MLKL se asocian con una enfermedad inflamatoria humana», dijo la Dra. Hildebrand.
Presión evolutiva sobre MLKL
La Dra. Hildebrand dijo que la alta frecuencia de MLKL Las variantes en humanos de todo el mundo sugirieron que las variantes más inflamatorias de la proteína podrían haber ofrecido un beneficio evolutivo en algún momento de la historia humana.»Quizás tener una forma más inflamatoria de MLKL significó que algunas personas podrían sobrevivir enfermedades infecciosas mejor que aquellas personas que solo tenía la forma de la proteína que se activa con menos facilidad», dijo.
En un artículo separado, la Sra. Katherine Davies dirigió una investigación sobre la estructura tridimensional de MLKL en diferentes especies de vertebrados, utilizando el Sincrotrón australiano y Centro Colaborativo de Cristalización de CSIRO.
El Dr. Davies dijo que, por lo general, cuando una proteína se encuentra en diferentes especies de vertebrados, las proteínas en las diferentes especies tienen una estructura similar que se ha conservado durante la evolución. «Para nuestra sorpresa, las estructuras de MLKL eran bastante diferentes entre diferentes especies de vertebrados, incluso entre especies estrechamente relacionadas, como ratas y ratones. De hecho, el MLKL de rata es tan diferente del MLKL de ratón que la proteína de rata no puede funcionar en células de ratón, lo cual es sorprendente ya que muchos las proteínas son intercambiables entre estas dos especies», dijo el Dr. Davies.
«Creemos que las presiones evolutivas, como las infecciones, pueden haber provocado cambios sustanciales en MLKL a medida que evolucionaron los vertebrados. Los animales con formas variantes de MLKL pueden haber sido capaz de sobrevivir a algunas presiones mejor que otros animales, lo que hace que los cambios en MLKL se acumulen mucho más rápido que muchas otras proteínas.
«Junto con los datos de las variaciones humanas en MLKL, esto sugiere que MLKL es fundamental para las células para equilibrar la inflamación beneficiosa, que protege contra las infecciones, con la inflamación dañina que causa enfermedades inflamatorias», dijo el Dr. Davies.
La investigación a largo plazo produce recompensas
Profesor asociado James Murphy dijo que la investigación del equipo comenzó con el estudio de la variante inflamatoria de MLKL hace más de 13 años, en un momento en que se desconocía el papel de MLKL en la necroptosis.
«Nuestros descubrimientos más recientes, realizados por un equipo de investigación multidisciplinario, han proporcionado un gran avance en el campo de la necroptosis, agregando detalles sustanciales a nuestra comprensión de MLKL. Esto proporcionará un enorme impulso a una variedad de investigaciones sobre enfermedades inflamatorias. Nuestro equipo y otros ya están trabajando para desarrollar nuevos medicamentos que puedan atenuar la inflamación provocada por MLKL, lo que esperamos sea un nuevo enfoque para tratar una variedad de enfermedades inflamatorias», dijo el profesor asociado Murphy.
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Proporcionado por Walter and Eliza Hall Institute Cita: New light brilló sobre el regulador de la muerte celular inflamatoria (2020, 19 de junio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/ 2020-06-shine-flamatory-cell-death.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona a título informativo. propósitos solamente.