Nuevo enfoque inmunoterapéutico apunta al escudo enzimático del cáncer
Crédito: Brigham and Women’s Hospital
Las inmunoterapias han transformado el panorama del tratamiento del cáncer al permitir que los médicos alteren o aumenten la respuesta inmunitaria de los pacientes para atacar mejor los tumores malignos. Pero algunos tumores conocidos como «tumores fríos» pasan desapercibidos para el sistema inmunitario. Los inhibidores de puntos de control, que son la base de muchas inmunoterapias, no funcionan bien contra ellos. Un equipo de investigadores, dirigido por investigadores del Brigham and Women’s Hospital, se ha centrado en una proteína llamada SerpinB9 (Sb9) con un papel potencial en las células cancerosas que se ha subestimado, pero que podría abrir la puerta a un nuevo enfoque de inmunoterapia. El equipo observó que en una variedad de modelos de ratones, la inhibición de Sb9 con una molécula pequeña reducía el crecimiento del tumor al debilitar los mecanismos de defensa del tumor y al desencadenar la muerte celular en los propios tumores. Los hallazgos se publican en Cell.
«En este estudio, mostramos una prueba de concepto usando una molécula pequeña que está diseñada para matar el cáncer usando su propia maquinaria de enzimas líticas», dijo el autor correspondiente Reza Abdi, MD, de la División de Medicina Renal en el Brigham. «Las inmunoterapias como los anticuerpos monoclonales o los inhibidores de puntos de control son estrategias prometedoras y muy estudiadas, pero los anticuerpos son muy difíciles de diseñar y también pueden tener efectos tóxicos para los pacientes. Una pequeña molécula que inhibe la función de Sb9 podría ser más sencilla de desarrollar y potencialmente ser más efectivo».
Los investigadores sabían que en las células inmunitarias normales, la Sb9 actúa como un escudo contra las propias enzimas destructivas de las células, llamadas enzimas granzima B (GrB). Las enzimas GrB se secretan para atacar a las células invasoras. Sin embargo, la presencia de Sb9 y GrB en células cancerosas no era muy conocida. Cuando los investigadores examinaron una variedad de tumores humanos y de ratón, observaron una fuerte expresión de Sb9, lo que podría permitir que el tumor resistiera los ataques de GrB.
Usando la tecnología CRISPR-Cas9 de edición de genes, los investigadores diseñaron tumores que carecen de Sb9 y encontraron que estos tumores crecían a un ritmo más lento en ratones. Pero también observaron que Sb9 se expresaba en fibroblastos asociados con el cáncer y células inmunosupresoras que rodean el tumor, lo que promueve el crecimiento del cáncer al debilitar las respuestas inmunitarias dirigidas contra él.
«Los hallazgos iniciales mostraron que el tumor sin la proteína Sb9 crece más lentamente. Sin embargo, cuando implantamos tumores Sb9 eliminados en ratones que carecen de Sb9, observamos una reducción más notable en el tamaño del tumor», dijo Abdi. «Estos resultados sugirieron que si pudiéramos encontrar un fármaco que inhiba sistémicamente esta proteína en el tumor y en las células del huésped, podríamos obtener un beneficio sinérgico al atacar simultáneamente varias ramas patogénicas de formación de tumores, incluido el tumor, el cáncer fibroblastos asociados y células inmunosupresoras».
Los investigadores desarrollaron un inhibidor específico de molécula pequeña que se une a Sb9 e inhibe su función en ratones. En particular, la molécula pequeña fue eficaz en la supresión de varios modelos murinos de tumores sólidos.
Abdi reconoció que aún queda mucho trabajo por hacer para optimizar aún más la cinética de unión de los inhibidores de molécula pequeña de Sb9 y para determinar la base estructural de las interacciones, y que se deben completar pruebas de toxicidad rigurosas antes de que un fármaco pueda llevarse a la clínica.
«Esta proteína podría ser extremadamente importante para futuras terapias contra el cáncer, y la comunidad de investigación podría tenemos una mejor manera de atacar esta proteína», aseguró Abdi. «Al final del día, estamos entusiasmados de estar entre los primeros en fabricar un fármaco para este nuevo objetivo y mostrar su potencial como un enfoque novedoso para la terapia contra el cáncer».
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Los fármacos para reducir el colesterol parecen potenciar las inmunoterapias contra el cáncer Más información: Liwei Jiang et al, Direct Tumor Killing and Immunotherapy through Anti-SerpinB9 Therapy, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.045 Información de la revista: Cell
Proporcionado por Brigham and Women’s Hospital Cita: Nuevo enfoque inmunoterapéutico apunta al escudo enzimático del cáncer (2020, 1 de diciembre) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-immunotherapeutic-approach-aim-cancer-enzyme.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.