Nuevo «modelo» de la vida útil de las células T agotadas podría ayudar a construir mejores inmunoterapias
E. John Wherry, PhD. Crédito: Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
El mapeo de la vida útil de las células inmunitarias que pierden fuerza en la lucha del cuerpo contra el cáncer les está dando a los investigadores de Penn Medicine una mejor comprensión de cómo las futuras inmunoterapias podrían revitalizarlas para ayudar a atacar la enfermedad. .
En un nuevo estudio publicado en Cell Press, el laboratorio de E. John Wherry, Ph.D., presidente del departamento de Farmacología de Sistemas y Terapéutica Traslacional y director del Instituto Penn de Inmunología en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, mostró por primera vez cuatro etapas clave del llamado desarrollo de células T «agotadas» y los mecanismos moleculares que impulsan la transición de una etapa a la siguiente.
Estudios anteriores, incluidos algunos realizados en Penn, han identificado varias etapas de desarrollo de las células T agotadas, pero ninguna ha producido una imagen tan completa como este estudio. La secuenciación genómica más avanzada y el rastreo del linaje a una resolución más alta (una técnica de laboratorio para estudiar esencialmente el «árbol genealógico» de las células in vivo) utilizando modelos de ratones con melanoma y muestras de tumores humanos proporcionaron muchos más detalles.
El El sistema inmunitario lucha para derrotar al cáncer porque muchas de las células T que entran en acción terminan agotadas, lo que las vuelve ineficaces contra la enfermedad. Ese camino hacia el agotamiento es crucial y los investigadores pretenden comprenderlo.
«Cuando observamos el cáncer en los pacientes, solo estamos capturando una instantánea de su biología, por lo que a menudo no estamos seguros en qué etapa del desarrollo de células T agotado en el que se encuentran. Esto dificulta nuestra capacidad para apuntar a las células y persuadirlas en una dirección diferente», dijo Wherry, autor principal del artículo. «Aquí, presentamos un plan de desarrollo e identificamos y diseccionamos los interruptores moleculares y transcripcionales subyacentes que inician estos pasos en el camino».
Las cuatro etapas de desarrollo incluyen: células progenitoras similares a células madre que permanecen latentes; células progenitoras que proliferan y circulan; células «intermedias» que circulan y son ligeramente citotóxicas; y células agotadas terminalmente. Los factores transcripcionales y epigenéticos, incluidas las proteínas TCF-1, TOX y T-bet, que impulsan las etapas de desarrollo también se identificaron en cada etapa a medida que las células T se precipitaban hacia el agotamiento.
Conociendo el intrincado paso a paso El proceso de diferenciación de células T abre más oportunidades para que los inmunólogos las exploten mediante terapias celulares. Eso podría incluir, por ejemplo, volver a cablear las células T en una etapa para que se «detengan», de modo que no avancen a la siguiente etapa, o manipular las células T de la etapa posterior para convertirlas en las primeras que poseen más poder de combate. Utilizando una serie de modificaciones genéticas de las células T, los investigadores demostraron que podían dar lugar a células T en las diferentes etapas.
El modelo también podría utilizarse para estudiar cómo interactúan las intervenciones actuales con las células T agotadas, lo que puede revelar más acerca de por qué algunas terapias son exitosas, mientras que otras no.
Este último estudio se basa en varias publicaciones durante el último año del laboratorio de Wherry, incluido un estudio en la revista Immunity que descubrió las primeras componentes de una célula T agotada y en Nature que mostró el papel de la proteína TOX como el regulador clave del agotamiento.
A continuación, los investigadores planean estudiar factores externos en el entorno circundante para ver cómo pueden afectar la vida útil de estas células T, como las citocinas, que son proteínas también liberadas por el sistema inmunitario que regulan la inmunidad y la inflamación.
«Necesitamos comprender mejor la biología del desarrollo para que cuando perfilemos biopsias tumorales o sangre de pati En realidad, podemos reflejar esos datos en un mapa más completo, incluso si se trata de un modelo preclínico», dijo Wherry. «Porque ahora solo estamos obteniendo una parte de la información, y necesitamos la imagen completa».
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Los investigadores descubren los primeros componentes de una célula T agotada Más información: Jean-Christophe Beltra et al. Las relaciones de desarrollo de cuatro subconjuntos de células T CD8+ agotadas revelan mecanismos subyacentes de control transcripcional y epigenético del paisaje, Immunity (2020). DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.014 Información de la revista: Immunity , Nature
Proporcionado por la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania Cita: Nuevo » blueprint» de la vida útil agotada de las células T podría ayudar a construir mejores inmunoterapias (27 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-blueprint-exhausted-cell-lifespan-immunotherapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.