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Apuntar a un gen de supervivencia del cáncer específico en el cáncer colorrectal podría conducir a nuevas opciones de tratamiento para la enfermedad avanzada, según sugiere una nueva investigación.
Investigadores del Instituto Wellcome Sanger, en colaboración con el Instituto del Cáncer Candiolo de Italia y el Instituto del Cáncer de los Países Bajos, utilizaron modelos organoides derivados de pacientes de última generación para recopilar información sobre esta dependencia genética, conocida como Werner Helicase ( WRN), en cánceres que se habían vuelto resistentes al tratamiento estándar.
El nuevo estudio, publicado el 9 de abril en Cancer Discovery, muestra que el desarrollo de nuevos medicamentos para atacar WRN podría conducir a nuevas opciones de tratamiento para aquellos cuyos el cáncer ya no responde a otros tratamientos. El estudio también proporciona nuevos conocimientos sobre qué tumores muestran dependencia de WRN. Estos resultados podrían permitir a los médicos identificar mejor a aquellos que podrían beneficiarse de posibles fármacos dirigidos.
Los resultados son consecuencia del Mapa de dependencia del cáncer basado en el Instituto Sanger, que es una iniciativa importante para proporcionar un libro de reglas detallado de tratamientos de precisión contra el cáncer para ayudar a más pacientes a recibir terapias efectivas.
El cáncer colorrectal, también conocido como cáncer de intestino, es el cuarto cáncer más común en el Reino Unido, con alrededor de 42,300 personas diagnosticadas con la enfermedad en el Reino Unido cada año.
La reparación de desajustes de ADN (MMR) es un proceso en las células que reconoce y repara los errores que ocurren naturalmente durante la replicación del ADN. Cuando este proceso se ve afectado, conduce a la inestabilidad de microsatélites (donde el ADN es inestable debido a bases insertadas o eliminadas que conducen a una replicación incorrecta del ADN), que se observa comúnmente en algunos tipos de cáncer. En los cánceres colorrectales, del 10 al 15 por ciento de los casos muestran inestabilidad de microsatélites.
Las terapias dirigidas, la quimioterapia y la inmunoterapia se usan para tratar estos tipos de cánceres colorrectales con MMR/inestabilidad de microsatélites. Sin embargo, los cánceres colorrectales pueden volverse resistentes a estos tratamientos, dejando a un subconjunto de ciertos pacientes sin terapias efectivas.
Investigaciones anteriores dirigidas por científicos de Sanger identificaron WRN como un posible objetivo de tratamiento en células cancerosas con inestabilidad de microsatélites. Este nuevo estudio utilizó la colección más grande de células de cáncer colorrectal con reparación de ADN deficiente (60 modelos únicos en total) para confirmar que la inhibición de WRN mediante la tecnología CRISPR redujo el crecimiento de células cancerosas. En particular, el estudio mostró por primera vez que las células cancerosas que son resistentes a los tratamientos existentes, incluida la quimioterapia, las terapias dirigidas o las inmunoterapias, conservan un requisito en WRN para sobrevivir. Por lo tanto, es un objetivo importante para el futuro desarrollo de fármacos, particularmente en el contexto de pacientes con algunas de las formas de enfermedad más letales. Se requiere más investigación para desarrollar medicamentos dirigidos a WRN y también para ver si estas terapias podrían ser beneficiosas en lugar de, o junto con el tratamiento actual.
Los investigadores también descubrieron que las alteraciones en genes específicos involucrados en la reparación de desajustes eran involucrados en la dependencia de WRN. Comprender más acerca de los genes involucrados en esta vía podría conducir a la identificación de biomarcadores que podrían determinar qué cánceres serían más sensibles al bloqueo de WRN.
“A través de la colaboración internacional y el acceso a la colección más grande de reparación de desajustes -Modelos de cáncer colorrectal deficientes, nos hemos basado en investigaciones anteriores y hemos demostrado que la dependencia de WRN juega un papel clave en los cánceres resistentes a los tratamientos existentes. El desarrollo de estos modelos únicos derivados de pacientes nos permite también comprender más sobre las alteraciones genéticas involucradas en la dependencia de WRN, lo cual es clave para revelar completamente la base de esta vulnerabilidad genética y crear medicamentos efectivos en el futuro”, dice la Dra. Gabriele Picco, primera autora del estudio y becaria postdoctoral en el Instituto Wellcome Sanger.
” Nuestros resultados no habrían sido posibles sin el desarrollo de estos modelos únicos de organoides de pacientes que nos permitieron investigar esta debilidad genética en los cánceres que Había adquirido resistencia a terapias diana, quimioterapia e inmunoterapia. Los cánceres que son resistentes a los tratamientos pueden ser difíciles de tratar, y tener modelos que brinden una manera de investigar nuevas terapias para estos es crucial si queremos encontrar formas de continuar ayudando a las personas con enfermedades avanzadas”, dice el profesor Alberto Bardelli, co- autor y director de Oncología Molecular de Laboratorio en el Instituto del Cáncer Candiolo FPO IRCCS, y profesor en el Departamento de Oncología de la Universidad de Torino.
“Otro resultado interesante de este estudio es que encontramos que el gen específico de la ruta MMR la inactivación afecta la dependencia de WRN. Esto proporciona información sobre el mecanismo de dependencia de WRN y puede llevar a distinguir biomarcadores novedosos para cánceres que dependen del gen WRN, lo que ayuda a identificar a aquellos que tendrían más probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de WRN, si se desarrollan”, dice el profesor Emile Voest. , coautor y oncólogo médico y líder de grupo sénior en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos y el Instituto Oncode.
“Comprender las debilidades en los cánceres para ayudar a hacer una medicina de precisión es el objetivo del Mapa de Dependencia del Cáncer. Este estudio ha reforzado a WRN como un objetivo para el desarrollo de fármacos en el cáncer colorrectal, con la posibilidad de que también sea importante en otros cánceres que muestran inestabilidad de microsatélites. Si estos medicamentos pueden desarrollarse y se demuestra que tienen éxito, ofrecerían una nueva terapia para las personas cuyo cáncer se ha vuelto resistente a los tratamientos existentes”, dice el Dr. Mathew Garnett, coautor principal y líder de grupo en el Instituto Wellcome Sanger.
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Los cánceres pediátricos tienen vulnerabilidades genéticas únicas Más información: Gabriele Picco et al. Quimioterapia e inmunoterapia, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1508 Información de la revista: Cancer Discovery
Proporcionado por Wellcome Trust Sanger Institute Cita: Nueva diana de fármaco genético para el cáncer colorrectal resistente al tratamiento (12 de abril de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2021-04-genetic-drug-treatment-resistent-colorrectal.html documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier f comercio aéreo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede ser reproducida sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.