Palmitoilación, nueva diana para fármacos contra el cáncer
Visualización con la herramienta SwissKASH de una célula HeLa de la línea celular. La proteína Go (en turquesa) se recluta en la membrana del núcleo (en azul). Crédito: Gonzalo Solis / UNIGE
Proteínas de membrana periférica se unen temporalmente a las membranas celulares, paso necesario para que puedan cumplir su función biológica. Para ello, entran en acción determinadas enzimas que catalizan su modificación lipídica. Este proceso se llama palmitoilación. Algunas de estas proteínas pueden mutar y volverse oncogénicas, como las proteínas RAS, que son responsables de aproximadamente un tercio de los cánceres.
Para comprender cómo funciona la palmitoilación y utilizarla con fines terapéuticos, científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE), Suiza, desarrollaron una herramienta novedosa para visualizar este proceso en células vivas. Han demostrado que, contrariamente a lo que se pensaba, la palmitoilación es posible no solo en el aparato de Golgi, el sitio habitual para el procesamiento y suministro de proteínas, sino también en el mismo sitio donde la proteína debe actuar, por ejemplo, la membrana plasmática. Este descubrimiento, publicado en la revista Nature Communications, allana el camino hacia estrategias innovadoras de descubrimiento de fármacos para atacar de forma muy precisa la unión a la membrana y, por tanto, la actividad de las proteínas oncogénicas.
La palmitoilación consiste en la introducción de ácidos grasos en determinadas proteínas para su para poder unirse a las membranas celulares. Este mecanismo se rige por reglas precisas, que dependen de la secuencia de cada tipo de proteína y de la presencia de enzimas especializadas. Hasta ahora, la comunidad científica creía que la palmitoilación de las proteínas de la membrana periférica solo podía tener lugar en un lugar de la célula, el aparato de Golgi.
«De hecho, estas proteínas se producen en el citosol, el líquido celular y luego «nadan». ‘ al aparato de Golgi, donde son modificadas antes de ser transportadas al lugar donde deben actuar», explica Gonzalo Solis, investigador del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo de la Facultad de Medicina de la UNIGE, y autor principal de este trabajo. «Sin embargo, planteamos la hipótesis de la posibilidad de una palmitoilación local, sin pasar por el aparato de Golgi. Si esto es cierto, abre posibilidades completamente nuevas para la intervención de este mecanismo».
Observación y manipulación de proteínas
Para probar esta hipótesis, el equipo de investigación dirigido por Vladimir Katanaev, profesor en el Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo y en el Centro de Investigación Traslacional en Onco-Hematología de la Facultad de Medicina de UNIGE, se centró en una proteína llamada Go, que normalmente se encuentra en la membrana plasmática y el aparato de Golgi.
La metodología utilizada es completamente nueva: «Llevamos las enzimas palmitoilantes a un compartimento totalmente diferente de la célula, la membrana nuclear», explica Gonzalo Solís. «Go fue reclutado en la membrana nuclear, lo que nos permitió identificar la enzima específica que los palmitoila. Por lo tanto, confirmamos que este proceso puede tener lugar en el mismo sitio donde se necesita la proteína».
Al contrario de lo bioquímico habitual. metodologías, la herramienta desarrollada por Vladimir Katanaev y su equipo, a la que llamaron SwissKASH, es también la primera en mantener viva la célula y permite observar el proceso de forma dinámica. «Hasta ahora, no había otra alternativa que destruir la célula», dice Vladimir Katanaev. «Nuestro método también permite determinar exactamente qué proteína reacciona localmente a qué enzima, lo cual es esencial si queremos controlar este mecanismo con fines terapéuticos».
Un nuevo objetivo farmacológico
Varias proteínas de membrana periférica, y en particular las proteínas de la subunidad G y las proteínas RAS, son susceptibles a la mutación y, por lo tanto, adquieren un potencial oncogénico agresivo. Su oncogenicidad depende de su capacidad para unirse a la membrana plasmática; Por lo tanto, la palmitoilación juega un papel clave en la transformación de una célula sana en una cancerosa.
«Inhibir la enzima que induce la palmitoilación y evitar que la proteína oncogénica se una a la membrana plasmática podría, por lo tanto, desactivar su patogenicidad , dice Gonzalo Solís. «Por lo tanto, podemos imaginar el bloqueo de esta reacción específica sin desequilibrar todo el sistema». Los científicos ahora intentarán automatizar esta metodología para estudiar el efecto de toda una serie de productos farmacéuticos en la palmitoilación de oncoproteínas seleccionadas, así como probar su toxicidad en la célula completa.
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La acilación S mejora la infección por COVID-19 Más información: Gonzalo P. Solis et al, La palmitoilación S local y específica del sustrato determina la localización subcelular de Go, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29685-8 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Ginebra Cita: Palmitoylation, un nuevo objetivo para combatir el cáncer drogas (2022, 25 de abril) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-palmitoylation-anti-cancer-drugs.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.