Partners in crime: El colaborador genético puede influir en la gravedad de la rara enfermedad, NGLY1
El genetista de salud de la Universidad de Utah, Clement Chow, Ph.D., estudia la deficiencia de NGLY1 en las moscas de la fruta y su interacción con otros genes. Comprender estas interacciones podría ayudar a aclarar cómo la deficiencia de NGLY1 afecta al cuerpo. Crédito: Charlie Ehlert/University of Utah Health
En 2012, Bertrand Might, de cuatro años, se convirtió en el primer paciente diagnosticado con un raro trastorno genético llamado deficiencia de N-glicanasa (NGLY1). El descubrimiento de esta condición y el diagnóstico de Bertrand permitió a los médicos buscar otros niños con el mismo defecto genético. Desde entonces, se han encontrado más de 60 pacientes adicionales. La enfermedad afecta todos los sistemas del cuerpo y se caracteriza por bajo tono muscular, convulsiones, retrasos en el desarrollo e incapacidad para producir lágrimas.
Lamentablemente, Bertrand falleció en octubre a la edad de 12 años. Aunque su vida fue interrumpida, su legado beneficiará a los niños de todo el mundo. A través de su sitio web, NGLY1.org, los padres de Bertrand recopilan y comparten una gran cantidad de investigaciones e historias familiares para ayudar a educar e informar a la comunidad. A medida que se identifican más pacientes, se hace evidente que, aunque el mismo gen está desactivado en todos ellos, los síntomas y la gravedad de la enfermedad varían ampliamente.
Geneticista Clement Chow, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Genética Humana de la Universidad de Utah Health, estudia la deficiencia de NGLY1 en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster. Para entender cómo los síntomas de la enfermedad pueden variar tanto, él y sus colegas están buscando otros genes que interactúen con NGLY1. En un artículo publicado en eLife, Chow informa que su laboratorio descubrió que uno de estos genes que interactúan modera la gravedad de la enfermedad. El gen, llamado ncc69, tiene una contraparte humana llamada NKCC1. Sus experimentos mostraron que NGLY1 modifica químicamente a NKCC1. Estudiar esta interacción podría ayudar a esclarecer cómo la deficiencia de NGLY1 afecta el cuerpo.
Las enfermedades comunes, como las enfermedades cardíacas o el cáncer, surgen de una combinación de muchas causas genéticas y ambientales, mientras que las enfermedades raras son más probablemente causadas por una solo gen. Pero cada enfermedad de un solo gen ocurre contra el trasfondo genético único del paciente individual, un mosaico de diferentes variantes genéticas heredadas de ambos padres. Los niños con deficiencia de NGLY1 comienzan a experimentar síntomas graves a temprana edad, lo que sugiere que las diferencias ambientales, como la dieta, no son un factor clave. Lo más probable es que las diferencias en sus otros genes influyan en el curso clínico de la enfermedad.
Para buscar genes que funcionen junto con NGLY1, los investigadores necesitaban utilizar moscas con antecedentes genéticos variados. Las moscas de laboratorio, sin embargo, son endogámicas para ser genéticamente idénticas. Para aproximarse a la diversidad genética natural que se encuentra en los humanos, Chow recurrió a un recurso llamado Panel de referencia genética de Drosophila. Es una colección de 200 líneas diferentes de moscas de la fruta, todas criadas de la misma población original, pero cada una es un poco diferente de las demás.
«Es como si tomaras muestras de 200 europeos del norte», dice Chow. «Compartían muchas variantes genéticas, pero también muchas diferencias».
En cada variedad de moscas, Chow y su equipo de investigación intercambiaron una copia del gen NGLY1 que no funcionaba y luego buscaron por las diferencias en la supervivencia. Sorprendentemente, los antecedentes genéticos de las moscas influyeron en gran medida en el tiempo que las moscas jóvenes podrían sobrevivir sin NGLY1.
«Todas estas moscas portan la misma mutación de la enfermedad que se supone que causa la misma enfermedad», dice Chow. «Sin embargo, aquí estamos viendo que, en algunos antecedentes genéticos, no pueden vivir en absoluto con deficiencia de NGLY1. Y en algunos antecedentes genéticos, todas las moscas sobrevivieron hasta la edad adulta».
Los investigadores analizaron el genes que variaban entre las moscas que sobrevivieron y las que murieron, generando una lista de genes candidatos que podrían estar desempeñando un papel. Comenzaron a estudiar uno de estos candidatos, NKCC1, y pronto cambiaron de moscas a ratones.
«Cuando nos topamos con un muro en lo que podíamos hacer con las moscas, decidimos recurrir al modelo de ratón para intentar caracterizar completamente lo que NKCC1 y NGLY1 están haciendo para interactuar entre sí», dice Chow.
En células de ratones, los investigadores descubrieron que la proteína NKCC1 asume su forma correcta a través de la glicosilación, un proceso químico que une el azúcar moléculas sobre la proteína. NGLY1 actúa para eliminar estas moléculas de azúcar de objetivos específicos.
En ausencia de NGLY1, descubrió Chow, NKCC1 estaba sobrecargado con azúcares adicionales, lo que reducía la actividad en la célula en un 50 %. Sin NGLY1, NKCC1 no puede hacer su trabajo correctamente, que consiste en mover fluidos e iones fuera de la célula.
Si bien la aplicación a enfermedades humanas aún está muy lejos, el papel de NKCC1 tiene sentido en términos de los síntomas observados en pacientes con NGLY1. Una de las características distintivas de la deficiencia de NGLY1 es la incapacidad de producir lágrimas, sudor y saliva. Resulta que los pacientes que carecen de NKCC1 también tienen este síntoma. NKCC1 está activo en las glándulas salivales, las glándulas sudoríparas y los conductos lagrimales, lo que respalda la idea de que la molécula juega un papel en la causa de los síntomas.
«Todo esto se descubrió a través de una pantalla genética en Drosophila», Chow dice. «Esto realmente habla del poder de usar organismos modelo más simples, especialmente para enfermedades raras, donde desea obtener resultados más rápido».
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El estudio de Drosophila sugiere un tratamiento basado en la dieta para la deficiencia de NGLY1 Más información: Dana M Talsness et al. Una pantalla de Drosophila identifica NKCC1 como un modificador de la deficiencia de NGLY1, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.57831 Información de la revista: eLife
Proporcionado por la Universidad de Ciencias de la Salud de Utah Cita: Socios en el crimen: El colaborador genético puede influir en la gravedad de las raras enfermedad, NGLY1 (27 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-partners-crime-genetic-collaborator-severity.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.