¿Podría haber un vínculo entre las neuronas entéricas, el microbioma intestinal y la ELA?
Figura 1. Los ratones SOD1G93A tienen una movilidad intestinal lenta, tiempo de prueba rotarod reducido y fuerza de agarre durante la progresión de la ELA. (a) Los ratones SOD1G93A aumentaron significativamente el tiempo de tránsito intestinal a partir de los 2 meses de edad en comparación con los ratones WT. En ratones WT y SOD1G93A de la misma edad, se probó la movilidad intestinal utilizando el marcador azul de Evans (5 % de azul de Evans, 5 % de goma arábiga en agua potable). (Los datos se expresan como SD media. n = 6, prueba ANOVA de dos vías, ***P< .001, ajustado por el método de Tukey). (b) A partir de los 2 meses de edad, los ratones SOD1G93A tuvieron un tiempo de prueba rotarod significativamente reducido en comparación con los ratones WT. (Los datos se expresan como DE media. n = 6, prueba ANOVA de dos vías, *P< 0,05, **P< 0,01, ***P< 0,001, ajustado por el método de Tukey). ( c ) Fuerza de agarre de la extremidad anterior en ratones WT y SOD1G93A en diferentes puntos de tiempo y ( d ) Fuerza de agarre de la extremidad trasera en ratones WT y SOD1G93A en diferentes puntos de tiempo. (Los datos se expresan como DE media. n = 6, prueba ANOVA de dos vías, *P< 0,05, **P< 0,01, ***P< 0,001, ajustado por el método de Tukey). ( e ) A la edad de 2 meses, la expresión de la proteína SMMHC comenzó a disminuir mientras que la expresión de la proteína GFAP comenzó a aumentar en ratones SOD1G93A de la misma edad en comparación con ratones WT, y ( f ) y ( g ) Cuantificación para la expresión de Proteínas SMMHC y GFAP en diferentes puntos de tiempo. (Los datos se expresan como SD media. n = 6, prueba de Kruskal-Wallis con comparaciones por pares usando la prueba exacta de la suma de rangos de Wilcoxon, *P< .05, ***P< .01, ***P< .001 ajustado por la método FDR). Crédito: Microbios intestinales (2021). DOI: 10.1080/19490976.2021.1996848
Investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago están analizando la posibilidad de que los cambios gastroenterológicos puedan ser una señal de advertencia temprana de la enfermedad de Lou Gehrig. Su investigación en modelos animales también muestra un tratamiento prometedor para retrasar la progresión de la enfermedad.
Jun Sun, profesor de gastroenterología y hepatología en la Facultad de medicina de la Universidad de Illinois, es el autor principal de un artículo de investigación y una revisión de investigación que sugieren un papel potencial de la inflamación intestinal y el microbioma en el desarrollo o la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.
La ELA es una enfermedad neuromuscular que provoca la muerte progresiva de las neuronas motoras, lo que provoca debilidad y atrofia muscular. Los desafíos del cubo de hielo de 2014 llamaron la atención sobre la enfermedad mortal, ayudaron a recaudar fondos para la investigación y despertaron el interés de Sun en investigar la ELA y los posibles vínculos con los síntomas gastrointestinales. Además, Sun dijo que escuchó sobre veteranos militares estadounidenses que sufrieron problemas GI mientras servían en el extranjero y luego fueron diagnosticados con ELA. Varios estudios de investigación han demostrado que los veteranos tienen un riesgo elevado de desarrollar ELA. Sun dijo que todavía hay pocas respuestas sobre por qué aquellos que sirvieron en el ejército tienen un mayor riesgo de ELA.
Los pacientes con ELA y sus familias le habían escrito a Sun, indicando que notaron síntomas gastrointestinales antes de la ELA. diagnóstico. Después de revisar investigaciones publicadas que datan de 1967, para el artículo de revisión, «Un sentimiento intestinal en la esclerosis lateral amiotrófica: microbioma de ratones y hombres», publicado en la revista Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, Sun y su equipo encontraron evidencia colectiva de GI síntomas en pacientes con ELA. Sin embargo, no hubo investigación sobre los síntomas gastrointestinales previos al diagnóstico de ELA. Debido a que no existen pautas claras sobre el diagnóstico temprano de la ELA, los síntomas a menudo se confunden con otros problemas de salud, dijo Sun.
Para su estudio de investigación, «Sistema neuromuscular entérico aberrante y disbiosis en la esclerosis lateral amiotrófica», publicado en la revista Gut Microbes, los investigadores del laboratorio de Sun estudiaron el impacto y el mecanismo del sistema de neuronas entéricas, una especie de malla sistema de neuronas que gobierna las funciones del tracto gastrointestinal y el microbioma en ratones con ELA, que portaban el gen superóxido dismutasa 1 (SOD1) mutado, uno de los genes humanos que desencadenan la ELA familiar.
«La razón por la que miramos el microbioma es porque es una ventana a una parte invisible de nuestro cuerpo que puede hacer muchas cosas, y no solo localmente, también puede hacer cosas más allá de lo local, lo que significa puede afectar a otros órganos», dijo Sun.
Debido a que hubo desafíos para estudiar los síntomas gastrointestinales y el prediagnóstico del microbioma en pacientes, y oportunidades limitadas para estudiar la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA, los investigadores utilizaron un modelo animal de ELA.
Los ratones ALS fueron tratados con butirato o antibióticos para investigar el microbioma y las funciones neuromusculares.
«Los tratamos con un producto bacteriano butirato de sodio porque algunos productos bacterianos que son beneficiosos y pueden suprimir una gran cantidad de patógenos para simular un papel protector en la comunidad intestinal y microbiana», dijo Sun.
Los investigadores examinaron la movilidad intestinal, el microbioma y los marcadores de proteína ENS de los ratones antes del inicio de la ELA. Descubrieron que los ratones tenían una alteración significativa del microbioma, una disminución de la movilidad intestinal y la resistencia física antes del inicio de la ELA. Para los ratones que fueron tratados con butirato, estas disminuciones tardaron mucho más en aparecer, según el estudio. Los ratones tratados habían mejorado la función neuromuscular entérica y mostraron una comunidad bacteriana alterada relacionada con cambios de autoinmunidad que demuestran un vínculo entre el microbioma y la movilidad intestinal. Las neuronas entéricas también contribuyen al desarrollo de la enfermedad de ELA. Esos cambios ocurrieron antes de que se diagnosticara la debilidad en los músculos.
Estos hallazgos brindan información sobre los fundamentos de la función neuromuscular intestinal y el microbioma en la ELA, afirma el estudio.
«Si puede usar este método para manipular el microbioma, puede ralentizar la progresión de la enfermedad. No estamos diciendo que podamos curar la enfermedad por completo, pero podemos hacer que el actual los modelos animales viven más tiempo, lo que significa que al menos se puede aumentar la esperanza de vida y el estilo de vida de los pacientes», dijo Sun. «Un año de ratón equivale a unos 30 años humanos. Los ratones tratados vivieron un promedio de 38 días más, lo que si promueve eso en la vida humana, serán años de vida más larga en comparación con los medicamentos actuales disponibles para tratar la ELA».
Sun dijo que su investigación pionera en el microbioma y la disfunción intestinal se está haciendo notar en la comunidad de ALS. Hay ensayos clínicos en curso para estudiar el microbioma en pacientes con ELA.
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El reequilibrio del microbioma intestinal alarga la supervivencia en un modelo de ratón con ELA Más información: Sarah Martin et al, A Gut Feeling in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Microbiome of Mice and Men, Frontiers in Microbiología celular y de infecciones (2022). DOI: 10.3389/fcimb.2022.839526
Yongguo Zhang et al, Sistema neuromuscular entérico aberrante y disbiosis en la esclerosis lateral amiotrófica, Gut Microbes (2021). DOI: 10.1080/19490976.2021.1996848