Proteína que puede ser tóxica en el corazón y los nervios puede ayudar a prevenir el Alzheimer
Los depósitos anormales de la proteína beta amiloide en el cerebro se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer. La ilustración anterior revela una forma potencial descubierta por los investigadores de la UTSW para detener este proceso, aprovechando la naturaleza protectora de la proteína transtiretina (TTR) para identificar un segmento de esta proteína, TTR-S, que detiene la formación de placa y facilita su degradación en una prueba. tubo. Crédito: UT Southwestern Medical Center
Una proteína que causa estragos en los nervios y el corazón cuando se agrupa puede prevenir la formación de acumulaciones de proteínas tóxicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, según muestra un nuevo estudio dirigido por un investigador de UT Southwestern. Los hallazgos, publicados recientemente en el Journal of Biological Chemistry, podrían conducir a nuevos tratamientos para esta afección cerebral devastadora, que actualmente no tiene terapias verdaderamente efectivas ni cura.
Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que las placas pegajosas de una proteína conocida como beta amiloide son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer y son tóxicas para las células cerebrales. Ya a mediados de la década de 1990, también se descubrieron otras proteínas en estas placas.
Una de ellas, una proteína conocida como transtiretina (TTR), parecía desempeñar un papel protector, explica Lorena Saelices, Ph. .D., profesor asistente de biofísica y en el Centro de Alzheimer y Enfermedades Neurodegenerativas de la UTSW, un centro que forma parte del Peter O’Donnell Jr. Brain Institute. Cuando los ratones modelados para tener la enfermedad de Alzheimer fueron alterados genéticamente para producir más TTR, fueron más lentos para desarrollar una condición similar a la de la enfermedad de Alzheimer; De manera similar, cuando producían menos TTR, desarrollaban la afección más rápido.
En personas y animales sanos, agrega Saelices, la TTR ayuda a transportar la hormona tiroidea y el retinol, un derivado de la vitamina A, a donde se necesitan en el cuerpo. . Para este trabajo, TTR forma una tetrámera similar a un trébol con cuatro valvas idénticas. Sin embargo, cuando se separa en moléculas llamadas monómeros, estas piezas individuales pueden actuar como beta amiloide, formando fibrillas pegajosas que se unen en aglomeraciones tóxicas en el corazón y los nervios para causar la rara enfermedad amiloidosis. En esta condición, la proteína amiloide se acumula en los órganos e interfiere con su función.
Saelices se preguntó si podría haber una conexión entre los roles separados de TTR tanto en la prevención como en la causa de enfermedades relacionadas con el amiloide. «Parecía una gran coincidencia que TTR tuviera funciones tan opuestas», dice ella. «¿Cómo podría ser a la vez protector y dañino?»
Para explorar esta pregunta, ella y sus colegas desarrollaron nueve variantes diferentes de TTR con diferentes propensiones a separarse en monómeros que se agregan y forman fibrillas pegajosas. Algunos lo hicieron rápidamente, en el transcurso de horas, mientras que otros fueron lentos. Otros eran extremadamente estables y no se disociaban en monómeros en absoluto.
Cuando los investigadores mezclaron estas variantes de TTR con beta amiloide y las colocaron en células neuronales, encontraron marcadas diferencias en la toxicidad de la beta amiloide. . Las variantes que se separaron en monómeros y se agregaron rápidamente en fibrillas brindaron cierta protección contra la beta amiloide, pero fue de corta duración. Aquellos que se separaron en monómeros pero tardaron más en agregarse proporcionaron una protección significativamente mayor. Y los que nunca se separaron no brindaron ninguna protección contra la beta amiloide.
Saelices y sus colegas sospecharon que parte de la TTR se unía a la beta amiloide, lo que impedía que la beta amiloide formara sus propios agregados. Sin embargo, esa parte importante de TTR parecía estar oculta cuando esta proteína estaba en su forma de tetrámero. Efectivamente, los estudios computacionales demostraron que una parte de esta proteína que estaba oculta cuando se unieron los folletos podría adherirse a la beta amiloide.
Sin embargo, esta parte tendía a adherirse a sí misma para formar grumos rápidamente. Después de modificar esta pieza con etiquetas químicas para detener la autoasociación, los investigadores crearon péptidos que podrían prevenir la formación de grupos tóxicos de beta amiloide en solución e incluso romper las placas de beta amiloide preformadas. La interacción de los péptidos TTR modificados con beta amiloide resultó en la conversión a formas llamadas agregados amorfos que las enzimas rompían fácilmente. Además, los péptidos modificados impidieron la «siembra» de amiloide, un proceso en el que las fibrillas de beta amiloide extraídas de pacientes con la enfermedad de Alzheimer pueden moldear la formación de nuevas fibrillas.
Saelices y sus colegas actualmente están probando si este modificado El péptido TTR puede prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en modelos de ratón. Si tienen éxito, dice, este fragmento de proteína podría formar la base de un nuevo tratamiento para esta condición recalcitrante.
«Al resolver el misterio de las funciones duales de TTR», dice, «podríamos estar capaz de ofrecer esperanza a los pacientes con Alzheimer».
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Nueva técnica destaca la captación neuronal de beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer Más información: Qin Cao et al. La inhibición de la toxicidad celular de amiloide por transtiretina disociada, Journal of Biological Chemistry (2020). DOI: 10.1074/jbc.RA120.013440 Información de la revista: Journal of Biological Chemistry
Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita: proteína que puede ser tóxica para el corazón y los nervios pueden ayudar a prevenir el Alzheimer (2021, 7 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-protein-toxic-heart-nerves-alzheimer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.