Restauración de la comunicación entre los nervios y los músculos en la ELA
Una resonancia magnética con señal aumentada en la parte posterior de la cápsula interna que se puede rastrear hasta la corteza motora de acuerdo con el diagnóstico de ELA. Crédito: Frank Gaillard/Wikipedia
Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, pierden el control muscular a medida que las células nerviosas o las neuronas del cerebro y la médula espinal se degeneran y ya no pueden enviar señales a los músculos. Estudios previos han identificado que los problemas en la sinapsis, el punto donde las señales saltan de una neurona a otra neurona oa un músculo, podrían contribuir a esa desconexión. Pero no está claro qué causa estos problemas. Una nueva investigación del Centro Jefferson Weinberg ALS ha identificado un nuevo mecanismo por el cual la acumulación de proteínas tóxicas, un sello común de la ELA, interrumpe la transmisión neuronal. Los hallazgos proporcionan una base para comprender cómo mantener la conexión nervio-músculo en la ELA y podrían liderar la búsqueda de nuevas terapias. El estudio se publicó en EMBO Molecular Medicine el 29 de abril de 2020.
El culpable de los casos hereditarios de ELA suele ser un error en el gen C9orf72, que instruye incorrectamente a la célula para que produzca en exceso una secuencia repetitiva de proteínas, llamada dipéptido repeticiones (DPR). Uno de los más abundantes de estos DPR es la proteína GA, que forma agregados y gradualmente causa toxicidad que puede matar la neurona.
«Nuestros colaboradores en Alemania habían encontrado en un modelo de ratón anterior donde GA está sobre- producido que hay déficits en la función motora», explica Davide Trotti, Ph.D., profesor de neurociencia, director de investigación del Centro Weinberg ALS y coautor principal del estudio. «Pero no sabíamos qué estaba haciendo GA en la neurona misma».
Los investigadores cultivaron neuronas motoras, las neuronas que se conectan al músculo, de ratas para observar más de cerca los agregados de GA. Descubrieron que los agregados de GA son, de hecho, móviles, viajando dentro de la neurona y acumulándose a lo largo de las dendritas y los axones, donde se encuentran las sinapsis. Los investigadores también encontraron que la presencia de agregados de GA condujo a una afluencia de iones de calcio, lo que interrumpió el equilibrio eléctrico de la neurona. Este desequilibrio puede afectar la capacidad de la neurona para detectar y enviar señales.
De hecho, cuando los investigadores examinaron la maquinaria sináptica responsable de enviar señales de la neurona al músculo, encontraron una reducción en una proteína clave llamada vesícula sináptica. -proteína 2 asociada (SV2) en neuronas motoras desarrolladas o cultivadas en una placa de Petri. SV2 regula la liberación de neurotransmisores, que son las moléculas de señalización que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí y con los músculos.
Esta disminución de SV2 da como resultado una menor liberación de neurotransmisores, lo que impide que la neurona se comunique correctamente con el músculo. . Es importante destacar que esta reducción en SV2 también se encontró in vivo en las conexiones neurona-músculo en un modelo de ratón de agregación de GA, así como en neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con la forma C9orf72 de ELA.
«Los resultados sugieren que estas deficiencias en la transmisión neuronal también ocurren en las células de los pacientes», dice Piera Pasinelli, Ph.D., profesora de neurociencia, directora del Weinberg ALS Center y coautora principal del estudio.
«Esto nos ayuda a comprender la base de los síntomas que finalmente se observan en los pacientes. Lo que es más importante, ayuda a identificar objetivos y mecanismos en sistemas relevantes para la enfermedad en los que el GA no se produce artificialmente ni se sobreexpresa».
Usando herramientas genéticas, los investigadores luego repusieron la proteína SV2 en las neuronas motoras cultivadas con agregados de GA y encontraron que la función sináptica se restauró a niveles normales. La restauración de SV2 también redujo la toxicidad normalmente causada por los agregados de GA e incluso evitó que las células murieran y prolongó su supervivencia. En particular, los déficits en SV2 y la transmisión sináptica ocurren antes de la toxicidad y la muerte celular, por lo que intervenir en esa ventana de tiempo podría ser significativamente beneficioso para retrasar la progresión de la enfermedad.
«Hemos demostrado que aunque los agregados de GA son todavía presente, la reposición de la proteína SV2 puede combatir los efectos más perjudiciales de esta acumulación de proteína», dice Brigid Jensen, Ph.D., becaria postdoctoral en el Centro Weinberg y primera autora del estudio. «Esto apunta a SV2 como un objetivo terapéutico prometedor para esta forma genética de ELA».
«Ahora tenemos una mejor comprensión de lo que contribuye a la degradación de la conectividad nervio-músculo en esta enfermedad devastadora», dice Dr. Pasinelli.
«Estudios futuros ayudarán a determinar si SV2 puede prolongar la fuerza muscular y retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con ELA C9orf72», agrega el Dr. Trotti.
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El misterio de la ELA iluminado por luz azul Más información: Brigid K Jensen et al, La disfunción sináptica inducida por dipéptidos de glicinealanina en C9orf72 ALS/FTD es rescatada por la reposición de SV 2, EMBO Medicina Molecular (2020). DOI: 10.15252/emmm.201910722 Información de la revista: EMBO Molecular Medicine
Proporcionado por la Universidad Thomas Jefferson Cita: Restauración de la comunicación entre los nervios y los músculos en la ELA (28 de mayo de 2020) ) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-nerve-muscle-als.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.