Revelando el misterio de Gαo, una proteína implicada en los trastornos del movimiento
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Científicos de Scripps Research han aclarado el funcionamiento de una misteriosa proteína llamada Go, que es una de las proteínas más abundantes en el cerebro y, cuando muta, causa graves trastornos del movimiento.
Los hallazgos, que aparecen en Cell Reports, son un avance en la comprensión básica de cómo el cerebro controla los músculos y podrían conducir a tratamientos para los niños que nacen con trastornos del movimiento por mutación Go. Estas condiciones, conocidas como trastornos del neurodesarrollo relacionados con GNAO1, se descubrieron en la última década y se cree que afectan al menos a cientos de niños en todo el mundo. Los niños con la enfermedad sufren graves retrasos en el desarrollo, convulsiones y movimientos musculares descontrolados.
«Pudimos descubrir qué hace esta proteína en el sistema nervioso y luego usar ese conocimiento para descubrir por qué su mutación conduce a este trastorno devastador», dice el autor principal del estudio, Kirill Martemyanov, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Neurociencia de Scripps Research en Florida.
Comprender una proteína G menos conocida
Go es miembro de una familia de proteínas denominadas proteínas G, mejor conocidas por su papel en la transmisión de señales a las células desde los receptores de la superficie celular denominados receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Estos receptores se encuentran en muchos tipos de células en el cerebro y en otras partes del cuerpo, y median docenas de procesos biológicos desde la inflamación hasta el estado de ánimo y la visión.
Debido a que los GPCR son tan importantes y relativamente bien estudiados, una gran fracción de los medicamentos se dirigen a ellos para tratar enfermedades. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de las otras proteínas G, Go tiene un papel en la señalización de GPCR que ha permanecido algo oscuro.
«Mi laboratorio ha estado estudiando esta proteína durante bastante tiempo», dice Martemyanov, «y realmente había No hubo conexión con nada relacionado con la enfermedad hasta hace unos años, cuando se descubrió que las mutaciones en el gen que codifica Go causaban un conjunto de síndromes genéticos raros que presentaban convulsiones y movimientos incontrolables».
El neurocientífico pronto asistió reuniones de la Fundación Bow con sede en Virginia y la organización europea Famiglie GNAO1, que apoyan a las familias de niños con estos síndromes. En última instancia, Bow Foundation ayudó a financiar su estudio a través de una beca otorgada al primer autor del estudio, Brian Muntean, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio Martemyanov.
Un ‘efecto negativo dominante’
La proteína Go se encuentra en altos niveles en las células cerebrales, y los síndromes causados por la mutación de su gen, GNAO1, involucran interrupciones en la señalización cerebral que controla los movimientos. Por lo tanto, en el estudio, Martemyanov y sus colegas se centraron en el papel de Go en un importante centro de control motor en el cerebro llamado cuerpo estriado.
Descubrieron que los ratones diseñados con un gen GNAO1 alterado en las neuronas del cuerpo estriado tenían una trastorno grave del movimiento, con deficiencias en la coordinación muscular y en su capacidad para aprender tareas físicas. Al comparar esos ratones con sus contrapartes saludables, los investigadores descifraron los complejos mecanismos moleculares por los cuales Go afecta la señalización de GPCR en estas células cerebrales.
Estas neuronas estriatales expresan GPCR para los neurotransmisores dopamina y adenosina, y los científicos estaban pudo demostrar que Go respalda elementos clave de las vías de señalización que alimentan las neuronas estriatales desde estos receptores, lo que ayuda a mantener la amplificación y coordinación adecuadas de las señales de dopamina y adenosina y permite un control continuo de los movimientos.
El equipo diseñó ratones tener varias de las mismas mutaciones de GNAO1 que se han informado en niños con trastornos de GNAO1. Los científicos descubrieron que estas mutaciones podían clasificarse en una variedad de deficiencias, pero en cada caso, el Go mutante resultante no era completamente funcional.
Los trastornos de GNAO1 generalmente involucran solo una copia mutante del gen de las dos. copias que existen en el genoma de cada persona. Martemyanov y sus colegas descubrieron, sin embargo, que las proteínas Go mutantes a menudo interfieren con el funcionamiento de las proteínas Go no mutantes restantes, lo que los biólogos llaman un efecto «negativo dominante». Los científicos también encontraron que esta interferencia toma diferentes formas dependiendo de la mutación particular de GNAO1, creando una variedad de patrones de enfermedad, pero generalmente parece causar una interrupción severa en el control motor incluso cuando está presente la copia funcional normal de Go.
«Estos hallazgos ahora pueden guiar nuestro pensamiento sobre posibles estrategias correctivas», dice Martemyanov.
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¿Por qué las personas responden de manera diferente al mismo fármaco? Más información: Brian S. Muntean et al. Go es un determinante importante de la señalización de AMPc en la fisiopatología de los trastornos del movimiento, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108718 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por The Scripps Research Institute Cita: Desentrañar el misterio de Go, una proteína implicada en desórdenes del movimiento (2021, 3 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-unraveling-mystery-protein-implicated-movement.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.