Se desarrolla un enfoque de inmunoterapia dirigida a genes mutantes
Anticuerpos biespecíficos, que comprenden un componente que reconoce específicamente las células cancerosas y otro componente que reconoce las células inmunitarias, reúne las células cancerosas y las células inmunitarias para destruir las células cancerosas. Crédito: Elizabeth Cook
Un nuevo enfoque de inmunoterapia dirigida desarrollado por investigadores del Centro Ludwig, el Laboratorio Lustgarten y el Instituto Bloomberg-Kimmel para la Inmunoterapia del Cáncer en el Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel emplea nuevos anticuerpos contra proteínas modificadas genéticamente para atacar los cánceres.
Los investigadores dirigieron su enfoque de inmunoterapia a las alteraciones en el gen supresor de tumores p53 común relacionado con el cáncer, el oncogén promotor de tumores RAS o los genes del receptor de células T. También probaron la terapia en células cancerosas en el laboratorio y en modelos de tumores animales. Sus hallazgos se informan en tres estudios relacionados publicados el 1 de marzo en Science Immunology, Science and Science Translational Medicine.
Dos de los tres estudios de investigación dirigidos por Jacqueline Douglass, MD, Ph.D. candidato en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y Emily Han-Chung Hsiue, MD, Ph.D., becaria postdoctoral en Johns Hopkins informan sobre un enfoque de inmunoterapia de medicina de precisión que mata específicamente las células cancerosas al atacar fragmentos de proteínas mutantes presentados como antígenos en el cáncer superficie celular.
Aunque son comunes en todos los tipos de cáncer, las mutaciones de p53 no han sido atacadas con éxito con medicamentos. Las alteraciones genéticas en los genes supresores de tumores a menudo resultaron en su inactivación funcional.
«Los medicamentos tradicionales tienen como objetivo inhibir las proteínas. Inhibir una proteína del gen supresor de tumores ya inactivada en las células cancerosas, por lo tanto, no es un enfoque viable, dice Hsiue, autor principal del artículo de Science.
Las terapias con medicamentos dirigidos han tenido más éxito contra los oncogenes, pero la mayoría de las mutaciones del gen RAS han sido notoriamente difíciles de atacar. En lugar de medicamentos, los investigadores se propusieron atacar estos genes. alteraciones con anticuerpos recién desarrollados.
Los anticuerpos convencionales requieren un antígeno diana en la superficie celular, más comúnmente una proteína que parece un invasor extraño para el sistema inmunitario, pero las proteínas producidas por oncogenes mutantes y genes supresores de tumores están dentro de las células, fuera del alcance de los anticuerpos convencionales. Sin embargo, las proteínas se degradan rutinariamente dentro de las células, generando fragmentos de proteínas llamados péptidos.
«Estos péptidos pueden ser presentados en la superficie celular cuando forman un complejo con las proteínas de los antígenos leucocitarios humanos (HLA, por sus siglas en inglés), dice Katharine Wright, becaria postdoctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y autora principal del artículo de Science Immunology. «Las proteínas mutadas en las células cancerosas también pueden degradarse y generar péptidos mutantes presentados por las moléculas HLA. Estos complejos HLA peptídicos mutantes sirven como antígenos y marcan las células cancerosas como extrañas para el sistema inmunitario».
El desarrollo de Los anticuerpos potentes que reconocen específicamente la diferencia de un aminoácido entre las proteínas mutantes unidas a las moléculas HLA es una tarea extremadamente desafiante. Para abordar esto, los investigadores utilizaron un enfoque de cinco pasos que combina tecnologías de investigación de vanguardia, como espectroscopía de masas, genética y cristalografía de rayos X que analizan las células a nivel molecular, y técnicas inmunológicas para desarrollar una estrategia terapéutica dirigida a estos antígenos.
Desarrollaron una estrategia terapéutica en forma de anticuerpos biespecíficos, que comprenden un componente que reconoce específicamente las células cancerosas y otro componente que reconoce las células inmunitarias y une las células cancerosas y las células inmunitarias. En modelos de células tumorales animales y de laboratorio, resultó en la destrucción de las células tumorales.
«Esta estrategia terapéutica depende de un cáncer que contiene al menos una alteración de p53 o RAS y el paciente tiene un tipo HLA que se unen al péptido mutante para presentarlo en la superficie celular», dice el autor principal Shibin Zhou Ph.D., profesor asociado de oncología y director de terapias experimentales del Centro Ludwig en Johns Hopkins y líder del estudio.
El enfoque de inmunoterapia está dirigido a las alteraciones en el gen supresor de tumores p53 común relacionado con el cáncer, el oncogén promotor de tumores RAS o los genes del receptor de células T. Está en forma de anticuerpos biespecíficos, que comprenden un componente que reconoce específicamente las células cancerosas y otro componente que reconoce las células inmunitarias y une las células cancerosas y las células inmunitarias para destruir las células tumorales. Crédito: Elizabeth Cook
Durante los últimos cinco años, los investigadores trabajaron para superar una variedad de obstáculos técnicos en un esfuerzo por desarrollar anticuerpos que reconozcan solo los fragmentos del gen del cáncer mutante y no las células normales. Para probar que su anticuerpo era específico para los antígenos mutantes, los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas) en células cancerosas para cambiar mutaciones específicas en los genes objetivo o alterar el tipo HLA que es responsable de presentar los péptidos mutantes. Los anticuerpos biespecíficos no trajeron células T a las células cancerosas cuando se realizaron estas manipulaciones genéticas.
En el artículo de Science Translational Medicine, los investigadores informan que el poderoso enfoque de anticuerpos biespecíficos que desarrollaron también podría usarse para el tratamiento. de los cánceres de células T. En modelos animales de cánceres de células T, los investigadores demostraron que su enfoque eliminó selectivamente las células T cancerosas mientras evitaba la mayoría de las células T sanas. Suman Paul, MBBS, Ph.D., miembro de oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y autor principal, se inspiró para realizar este estudio mientras trataba a un paciente con este tipo de cáncer.
«El paciente tenía piel lesiones tan dolorosas que la ropa era intolerable y, al igual que otros pacientes con esta enfermedad, tenían un pronóstico sombrío», dice Paul, quien enfatiza la necesidad de mejores terapias.
«Las inmunoterapias contra los linfomas de células B han funcionado bien con agentes terapéuticos como las células CAR T y los anticuerpos biespecíficos que eliminan tanto las células B sanas como las malignas. Estos tratamientos dirigidos a las células B son efectivos porque los humanos pueden tolerar la pérdida de células B sanas. Las células T no funcionarían en pacientes con cáncer de células T, porque las células T sanas son necesarias para el funcionamiento del sistema inmunitario humano. Eliminar las células T sanas junto con las células T cancerosas esencialmente daría como resultado una enfermedad como el SIDA».
Al dirigirse a los receptores de células T asociados con el cáncer, el estudio Science Translational Medicine describió una estrategia novedosa que permitió eliminar las células T cancerosas con la pérdida de solo una pequeña fracción de las células T sanas.
Otro tipo de inmunoterapia, llamada inhibición de puntos de control, funciona bien en pacientes cuyo cáncer ya ha llamado la atención de las células inmunitarias. Los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control pueden estimular con éxito esta respuesta inmunitaria. Muchos cánceres, como el cáncer de páncreas y el cáncer de ovario, no atraen a las células inmunitarias. Sin embargo, estos cánceres con mucha frecuencia contienen mutaciones RAS y/o p53, lo que brinda la oportunidad de nuevas formas de inmunoterapia que no dependen de las respuestas inmunitarias naturales, dice Zhou.
Los investigadores dicen que uno de los principales beneficios de este tipo de la inmunoterapia es que tiene el potencial de funcionar ampliamente en todos los tipos de cáncer, siempre que el paciente tenga el gen p53 o RAS mutante y un tipo HLA coincidente, y el agente terapéutico utilizado debe ser relativamente fácil de producir.
«Este es un reactivo listo para usar, no una terapia que requiere la manipulación de las propias células T del paciente individual, por lo que es un producto mucho más fácil desde el punto de vista de la fabricación. Podría usarse potencialmente para cualquier paciente que tenga el mutación y el tipo de HLA», dice Sandra Gabelli, Ph.D., profesora asociada de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y coautora del estudio.
Los investigadores dicen que los próximos pasos son ver si la estrategia se puede aplicar a otras alteraciones genéticas en p53, KRAS y otros genes impulsores del cáncer.
«Tenemos la intención de desarrollar una gran cantidad de anticuerpos biespecíficos que se dirijan a dichos genes», dice Alex Pearlman, MD Ph.D. estudiante y coautor de los tres estudios. «Aunque cualquier anticuerpo biespecífico individual se dirigiría a una pequeña fracción de pacientes con cáncer, un conjunto de anticuerpos permitiría el tratamiento de muchos pacientes».
A los investigadores también les preocupan los efectos fuera del objetivo en los que los anticuerpos se unen a un objetivo similar en un tejido u órgano vital, un efecto secundario que se ha observado en otros tipos de inmunoterapias. La resistencia al tratamiento es otra preocupación que estudiará el equipo de investigación, ya que dicha resistencia a menudo ocurre en pacientes tratados con cualquier terapia, incluida la inmunoterapia.
Estos hallazgos se basan en descubrimientos genéticos del cáncer que cambiaron el paradigma y emanaron del Centro Ludwig. dirigido por Bert Vogelstein, MD, profesor Clayton de Oncología e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, y Kenneth Kinzler, Ph.D., profesor de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. En 1989, el equipo de Vogelstein reveló que el gen p53 era el gen mutado más común en el cáncer. Las mutaciones en el gen p53 son un paso importante en la conversión de células premalignas en células cancerosas. Como el primero en revelar el modelo genético del cáncer, el equipo del Ludwig Center demostró que los cánceres son el resultado de la acumulación gradual de alteraciones genéticas en oncogenes específicos y genes supresores de tumores, comenzando con el cáncer colorrectal y luego expandiendo sus descubrimientos a una amplia gama de tipos de cáncer. .
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Los científicos descubren una clave prometedora para prevenir la recaída del cáncer después de la inmunoterapia Más información: Jacqueline Douglass et al. Anticuerpos biespecíficos dirigidos a neoantígenos RAS mutantes. Ciencia Inmunología 01 de marzo de 2021: vol. 6, número 57, DOI: 10.1126/sciimmunol.abd5515
Emily Han-Chung Hsiue et al. Apuntando a un neoantígeno derivado de una mutación común de TP53, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abc8697
Jon Weidanz. Abordaje del cáncer con anticuerpos biespecíficos, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abg5568
Suman Paul et al. Anticuerpos biespecíficos dirigidos por cadena beta de TCR para el tratamiento de cánceres de células T, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abd3595 Información de la revista: Science , Science Immunology , Science Translational Medicine