Se descubre el mecanismo para la invasión de ADN de las vacunas adenovirales contra el COVID-19
Las partículas de adenovirus entrantes (AdV) se acoplan en los complejos de poros nucleares del núcleo de una célula humana (NPC, línea discontinua). La enzima celular Mind bomb1 (Mib1, estructuras de color blanco grisáceo) los prepara para desbloquear y elimina la proteína V (GFP-V, puntos verdes). Luego, el genoma de ADN viral sin recubrimiento se importa al núcleo. La flecha resalta una partícula de virus que contiene proteína V y Mib1, el amarillo indica partículas que contienen proteína V y el rojo muestra partículas que carecen de V y Mib1. Crédito: Michael Bauer y Alfonso Gomez-Gonzalez, UZH
Los adenovirus tienen una proteína clave que estabiliza su ADN hasta que llega al núcleo de la célula infectada. Luego, la proteína se separa del genoma viral y el virus se quita la cubierta. Solo entonces se liberan los genes en el núcleo, que es necesario para la producción de nuevos virus. Este proceso, descubierto por investigadores de la Universidad de Zúrich, es clave para el funcionamiento eficaz de varias vacunas contra la COVID-19.
Los adenovirus causan enfermedades respiratorias en humanos y se han utilizado como vectores en la vacunación durante muchos años, por ejemplo, contra el MERS y el virus del Ébola. Varias vacunas contra la COVID-19 se basan en adenovirus con replicación defectuosa, incluidos productos de AstraZeneca, Johnson & Johnson, CanSino Biologics y Sputnik V. Las células vacunadas producen la proteína de punta del SARS-CoV-2 en su superficie y, por lo tanto, desencadenan un sistema inmunitario protector. respuesta en el cuerpo humano.
La proteína viral aumenta la estabilidad de la partícula del virus
Los investigadores están explotando una característica clave de los adenovirus, a saber, su capacidad para infectar células humanas y transferir ADN extraño al núcleo de estas células. Un nuevo estudio dirigido por Urs Greber, profesor del Departamento de Ciencias de la Vida Molecular de la Universidad de Zúrich (UZH), ahora muestra que este proceso desarrolló un mecanismo sofisticado. “La proteína viral V juega un papel clave. Conecta el ADN con la cubierta proteica que rodea el genoma. La proteína V aumenta la estabilidad de la partícula viral fuera de la célula y también en el citoplasma de las células infectadas”, explica Greber.
La cubierta proteica impide que la célula reconozca el ADN extraño invasor y active los sistemas de alarma. Una vez que la partícula del virus alcanza el complejo del poro nuclear, la puerta de entrada al núcleo, el ADN viral se libera en el núcleo, donde la maquinaria de la célula lee la información genética, lo que resulta en la producción de las proteínas relevantes. En las vacunas COVID-19, las células producen la proteína de punta en la superficie del coronavirus. La presentación de la proteína viral en el exterior de la célula desencadena la respuesta inmunitaria en el cuerpo humano.
La liberación prematura de ADN activa los sistemas de alarma antivirales
Los científicos de la UZH han demostrado que un adenovirus al que le falta la proteína V no solo es menos estable que los adenovirus normales, sino que también libera su ADN prematuramente, antes de llegar al complejo del poro nuclear. «Esto reduce la infección y desencadena reacciones que activan el sistema inmunológico», dice Greber. Demasiadas de estas reacciones provocan inflamación. En particular, tanto las vacunas basadas en vectores como las de ARNm contra el coronavirus requieren la cantidad justa de estas reacciones para inducir una fuerte respuesta inmune.
En las vacunas basadas en vectores, la capa protectora de proteína alrededor del ADN permite que la partícula alcance el complejo del poro nuclear, donde se libera el ADN viral. Este «desenvolvimiento» es absolutamente esencial para la importación nuclear y el éxito en la vacunación basada en vectores, ya que el complejo del poro nuclear evita que las partículas virales grandes invadan el núcleo. «Pudimos demostrar que la proteína V usa la activación de una enzima celular llamada Mind bomb 1, que cambia sus características y conduce a la interrupción de la cubierta proteica. La enzima inicia así la importación nuclear del genoma del ADN viral». dice Greber.
Detener la infección viral y mejorar la terapia génica
Para demostrar esta función clave de Mind bomb1, los investigadores usaron adenovirus regulares para infectar células humanas que carecían de Mind bomb 1, también como un virus mutante que contiene la proteína V, que no puede ser modificada por esta enzima. En ambos casos, la importación nuclear del ADN viral fue defectuosa y las partículas virales se agruparon en los complejos de poros nucleares. En otras palabras, se detuvo la infección viral.
«Nuestros resultados inspiran el desarrollo de estrategias antivirales y mejoran los procedimientos para transferir genes a las células enfermas para la terapia clínica», dice Urs Greber. En particular, los adenovirus se emplean en una variedad de formas, incluido el uso como portadores de ADN para la edición de genes en enfermedades genéticas y metabólicas, así como en el cáncer.
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La proteína recién descubierta da una señal de infección por virus Más información: Michael Bauer et al, Un interruptor de ubiquitinación viral atenúa la inmunidad innata y desencadena la importación nuclear del ADN del virión y la infección, Ciencia Avances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abl7150 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de Zurich Cita: Se descubre el mecanismo para la invasión de ADN de las vacunas adenovirales contra el COVID-19 (2021 , 21 de diciembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-12-mechanism-dna-invasion-adenoviral-covid-.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.