Se determina la estructura y la dinámica del receptor clave en el dolor de migraña, allanando el camino para mejores opciones de tratamiento

Estructura compleja de señalización del receptor CGRP. Visualización proporcionada por Patrick M. Sexton, PhD.

Un equipo de investigación integrado por miembros de la Universidad de Monash, el Centro ARC de Microscopía Crioelectrónica de Proteínas de Membrana, la Universidad de Tokio y la Universidad de Otago ha determinado la forma y la cinética de un importante receptor de superficie celular (membrana) llamado calcitonina péptido relacionado con el gen (CGRP), que durante mucho tiempo ha estado implicado en la migraña. El trabajo ha sido publicado en la revista Science.

La migraña es más que un simple dolor de cabeza; más de 3 millones de migrañosos, más del 60% de los cuales son mujeres, tienen al menos un ataque al año. Un subconjunto más pequeño experimenta migraña crónica, definida por dolor de migraña que ocurre 15 días o más por mes, durante tres o meses seguidos. Si bien los pacientes experimentan muchos síntomas diferentes de intensidad variable, generalmente náuseas, mareos, sensibilidad a la luz y al sonido, y dolor intenso en uno o ambos lados de la cabeza, el proceso fisiológico del inicio de la migraña y el dolor es diferente de otros tipos de dolor de cabeza, como tensión muscular o dolor. dolor de sinusitis. Si bien durante mucho tiempo se creyó que la migraña era un trastorno neurovascular que implicaba la dilatación de los vasos en el cráneo, la cara y la membrana cerebral, la investigación ha excluido la vasodilatación como un factor en este tipo de dolor. Un trabajo más reciente ha identificado un aumento de CGRP en la vía del dolor nervioso sensorial del trigémino que produce dolor de cabeza.

«Determinamos la estructura atómica de un importante receptor de superficie celular (membrana) que está implicado en la migraña», dice el Dr. Radostin Danev de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tokio. «En este estudio inicial, determinamos la estructura del receptor solo y en combinación con su molécula objetivo natural (CGRP). Esto nos brinda una comprensión clara de cómo funciona el receptor durante su función normal en el cuerpo».

Estudios futuros ampliarán las investigaciones hacia posibles dianas farmacológicas. «Ya hay varios medicamentos para la migraña que se dirigen al receptor, pero el conocimiento estructural es esencial para comprender la farmacología y para el desarrollo de terapias futuras» que «nos ayudarán a comprender los mecanismos patológicos de las enfermedades crónicas y ayudarán en el desarrollo de medicamentos más efectivos y accesibles». tratamientos», dice el Dr. Danev.

La identificación de la estructura de CGRP «es una de las primeras revelaciones moleculares de los eventos iniciadores asociados con el dolor de migraña», explica el Dr. Patrick M. Sexton, profesor de Farmacología en la Universidad de Monash y autor correspondiente del artículo. «El enfoque que usamos para hacer esto (cryo-EM) es similar al enfoque utilizado para apoyar el desarrollo de vacunas y medicamentos para COVID».

El nervio trigémino es el quinto par craneal y es responsable de transmitir las sensaciones desde la cara, el revestimiento del cerebro (meninges), los ojos, los senos paranasales, las ATM, los oídos, las glándulas salivales, la boca, la cavidad nasal y los dientes al cerebro. Se compone de tres ramas; el oftálmico, maxilar y mandibular. También es el nervio que controla los músculos que se usan para masticar. Crédito: orofacialpain.org.uk

Si bien esta investigación y todas las investigaciones sobre COVID-19 son recientes, la microscopía electrónica criogénica (crio-EM) se ha utilizado desde la década de 1970. Los avances de la última década han mejorado la tecnología de detectores y las imágenes computacionales, lo que permite que la crio-EM revele estructuras biomoleculares con una resolución casi atómica. El Dr. Danev está entusiasmado con el futuro de la investigación crio-EM: «Este es el primer estudio exitoso crio-EM de alta resolución de un receptor acoplado a proteína G aislado en estados inactivos y de preactivación, sin la presencia de una proteína G Muestra las capacidades en constante expansión de cryo-EM para la determinación de la estructura de pequeñas proteínas de membrana». Y aunque el equipo está encantado con los resultados de su trabajo, el beneficio real está por llegar, dice el Dr. Danev. «Este trabajo allana el camino hacia más estudios de GPCR inactivos, que hasta ahora han sido una prerrogativa de la cristalografía de rayos X».

Entonces, ¿adónde vamos ahora que tenemos esta comprensión de la estructura de CGRP y el capacidad para investigarlo y otros? «Las nuevas estructuras y la comprensión de los movimientos de los receptores podrían usarse para diseñar mejores formas de activar este receptor», explica el Dr. Sexton. «Si bien el trabajo revela un evento clave en la migraña, ya tenemos tratamientos aprobados recientemente que se dirigen de manera efectiva al receptor que estudiamos. Sin embargo, a veces queremos aumentar la activación del receptor para tratar otras enfermedades».

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¿Puede el consumo de cannabis provocar dolores de cabeza de rebote para las personas con migraña? Más información: Tracy M. Josephs et al. Estructura y dinámica del receptor CGRP en formas unidas a apo y péptidos, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abf7258 Información de la revista: Science

2021 Science X Network

Cita: Estructura y dinámica del receptor clave en la migraña dolor determinado, allanando el camino para mejores opciones de tratamiento (3 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-dynamics-key-receptor-migraine-pain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.