Se revela la ruta diferente del linfoma
Izquierda, ganglio linfático de un ratón de control sin linfoma. A la derecha, árbol vascular en los ganglios linfáticos de un ratón con linfoma. Crédito: Rehm, Hpken, Gerhardt Labs, MDC
La creación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis, para los tumores en los ganglios linfáticos es diferente a los tumores en otras partes del cuerpo, como el colon o el pulmón, un equipo de el Centro Max Delbrueck de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC) informa en la revista Cancer Research. Los científicos de los laboratorios del MDC del Dr. Armin Rehm, la Dra. Uta Hpken y el profesor Holger Gerhardt participaron en este proyecto. El equipo identifica objetivos de tratamiento potencialmente más efectivos para retardar el crecimiento del tumor en pacientes con linfoma.
El linfoma es el cáncer del sistema linfático, que incluye los ganglios linfáticos, el bazo y la médula ósea. Los pacientes de linfoma con indicadores de aumento del desarrollo de vasos sanguíneos suelen tener menos posibilidades de supervivencia. Tampoco responden bien a los tratamientos que han inhibido con éxito el desarrollo de vasos sanguíneos en otros tipos de cáncer.
«Hicimos la hipótesis de que los tumores en los ganglios linfáticos son completamente diferentes de los tumores sólidos porque los ganglios linfáticos brindan un gran apoyo microambiente para las células tumorales transmitidas por la sangre», dijo la Dra. Uta Hpken, quien dirige el Laboratorio de Regulación Microambiental en Autoinmunidad y Cáncer del MDC. Aún así, fue «absolutamente sorprendente que ninguno de los sospechosos usuales estuviera involucrado», dijo el Dr. Armin Rehm, quien dirige el Laboratorio de Inmunología Tumoral Traslacional del MDC.
Eliminación de sospechosos
Los vasos sanguíneos en los primeros Los linfomas son inusualmente densos e irregulares, con muchas más ramificaciones que las observadas en los vasos sanguíneos de los ganglios linfáticos sanos. El patrón de ramificación no se ha observado en tumores sólidos, en ganglios linfáticos infectados o en órganos en desarrollo, que suelen ser otros sitios de neoangiogénesis.
Para descubrir las vías de señalización únicas que impulsan este desarrollo, el El equipo realizó análisis utilizando modelos de ratones transgénicos que desarrollan linfoma, así como ratones implantados con células cancerosas de linfoma. Examinaron los patrones de expresión génica para ver qué genes y proteínas son más activos en las fases iniciales del desarrollo del tumor.
Los culpables suelen estar implicados en la angiogénesis tumoral: inflamación, niveles bajos de oxígeno y señalización entre la base y la punta de la sangre. Los vasos sanguíneos, llamados señalización de Notch, no aparecieron en los resultados.
Bloqueos exitosos
Un grupo de proteínas, llamado factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), se consideran impulsores primarios de la normalidad de los vasos sanguíneos. desarrollo, así como la angiogénesis en tumores. En la mayoría de los tumores de masa sólida, VEGF-A es la proteína que interviene en el proceso, junto con su receptor, llamado VEGFR-2.
En las primeras etapas del linfoma, el equipo descubrió que VEGF-C es la proteína más proteína activa. Cuando intentaron bloquear el receptor VEGFR-2 para inhibir la actividad de VEGF-C, no cambió nada.
Pero cuando los investigadores bloquearon un receptor diferente, VEGFR-3, el crecimiento de los vasos sanguíneos se ralentizó significativamente. También interrumpieron un receptor para una proteína pequeña llamada linfotoxina, que generalmente se necesita para el desarrollo normal de los ganglios linfáticos, y también ayudaron a retardar la angiogénesis.
El equipo usó dos medicamentos que ya están aprobados para uso clínico en trastornos autoinmunes para inhibir las vías. Confirmaron que el tratamiento también funcionó en células humanas. Si bien no son médicos, los investigadores esperan que el tratamiento pueda llevarse a cabo en ensayos clínicos para investigar su eficacia en pacientes humanos. «Si algunas células cancerosas sobreviven a la quimioterapia, podría ser posible prevenir la recaída abordando estas vías con inmunoterapia», dijo Rehm.
Observar desde el principio
Una característica clave de este estudio fue el momento. Los investigadores rastrearon la angiogénesis en los primeros doce días después de que las células cancerosas invadieran los ganglios linfáticos. Esto les dio una oportunidad única de observar la «diafonía» temprana o la interacción entre las células tumorales y el microambiente de los ganglios linfáticos. Solo del cinco al diez por ciento de las células de los ganglios linfáticos eran cancerosas, y los ganglios linfáticos ya se estaban reestructurando. «Los cambios que vimos ocurren muy temprano y con una carga tumoral muy baja», dijo Hpken.
La obtención de imágenes de estos cambios tempranos en alta resolución presentó un desafío que requirió una gran diligencia. «Las células de linfoma son células ampliamente distribuidas dentro del ganglio linfático altamente compartimentado», dijo Lutz Menzel, coautor y postdoctorado en el Laboratorio de Inmunología Tumoral Traslacional. «Encontrar la remodelación del estroma inducida por el linfoma, cuando otras áreas del ganglio linfático no se vieron afectadas, a menudo se convirtió en una búsqueda de una ‘aguja en el pajar’ bajo el microscopio».
El equipo subrayó la importancia de animales para este trabajo. Tal estudio no es posible con pacientes humanos, porque aún no muestran síntomas. «Los animales brindan la ventaja de ver lo que sucede al comienzo de la enfermedad, en lugar de al final», dijo Rehm. «Simplemente, los organoides no están lo suficientemente desarrollados para imitar la interacción entre muchos tipos de células diferentes en el tejido complejo de los ganglios linfáticos».
El grupo planea continuar investigando las relaciones entre las células tumorales y el microambiente de los ganglios linfáticos, y ver si la secuenciación de una sola célula puede revelar aún más sobre el proceso de angiogénesis.
Explore más
Los ganglios linfáticos metastásicos pueden ser la fuente de metástasis a distancia en modelos de cáncer en ratones Más información: Marleen Gloger et al, Lymphoma Angiogenesis Is Orchestrated by Noncanonical Signaling Pathways, Cancer Research (2020). DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1493 Información de la revista: Cancer Research
Proporcionado por Max Delbrck Center for Molecular Medicine Cita: Se revela la ruta diferente del linfoma (7 de abril de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-lymphoma-route-revealed.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.