Secuenciación de próxima generación para proporcionar medicina de precisión para trastornos metabólicos raros
Imagen de células productoras de esteroides cultivadas en el laboratorio. Crédito: Emanuele Pignatti / Universidad de Berna / Inselspital, Hospital Universitario de Berna
Un equipo internacional de científicos de Suiza España ha estudiado la base genética de la deficiencia de aromatasa, un raro trastorno metabólico que impide la producción de estrógenos en humanos, según nueva investigación en JCEM (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism). Los estudios más recientes sobre la deficiencia de aromatasa en humanos provienen del grupo de Amit V. Pandey y Christa E. Flck del Departamento de Investigación Biomédica de la Universidad de Berna y Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Universitario de Berna, realizados en colaboración con Laura Aud del Hospital Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, España. Los científicos encontraron las respuestas mediante el análisis del mapa de ADN de pacientes con deficiencia de aromatasa y comparándolos con el ADN de la población humana más amplia de diferentes grupos étnicos.
«La suplementación con esteroides puede dirigirse a múltiples vías diferentes, por lo que queríamos saber qué parte del código genético se cambió en los pacientes para dirigir las terapias al lugar apropiado», escribe el Dr. Amit Pandey, Universidad de Berna e Inselspital, Hospital Universitario de Berna, con coautores. «Sabíamos que teníamos casos de trastornos genéticos que provocaban una deficiencia de aromatasa, pero necesitábamos encontrar la causa exacta de la enfermedad, y la secuenciación moderna del ADN nos ayudó a encontrarla».
La experiencia de Bern ayuda a resolver un caso especial
En colaboración con los especialistas en genética del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona (Laura Audi, Nria Camats y Mnica Fernndez-Cancio) y del Hospital Universitario La Paz de Madrid (Sara Benito-Sanz), Pandey se centró en una paciente con deficiencia de aromatasa identificada por el Dr. Juan-Pedro Lpez-Siguero en el Hospital Carlos Haya, Universidad de Málaga, España. Lo que llamó la atención de los genetistas de Barcelona y Madrid fue la observación de que el paciente presenta síntomas de deficiencia de aromatasa, pero, cuando se secuenció el gen de la aromatasa (CYP19A1), no se encontraron defectos.
Mediante el uso de tecnología de secuenciación de próxima generación que analiza simultáneamente miles de millones de piezas de código genético, científicos españoles identificaron un error en el gen de la citocromo P450 oxidorreductasa (POR). El Laboratorio de Endocrinología Pediátrica de Berna, Suiza, es líder mundial en trastornos metabólicos causados por mutaciones en POR.
Los equipos suizo y español unieron fuerzas y se propusieron descubrir cómo la deficiencia de aromatasa estaba siendo causada por un defecto en el gen POR. Amit Pandey ha estado estudiando el gen POR durante muchos años y sabía que la actividad de la aromatasa para producir estrógenos requiere el suministro de energía de POR y tenía los sistemas para medir el impacto de los cambios en POR en la producción de estrógeno. La Dra. Shaheena Parween, en el laboratorio de Amit Pandey, pudo modificar genéticamente el gen POR para duplicar el defecto encontrado en el paciente y usó la bacteria E.coli en el laboratorio para producir una copia de la enzima POR que coincidía con la secuencia genética del paciente.
Científicos en Berna pudieron demostrar que POR hecho con el código genético del paciente había perdido la mayor parte de su capacidad para proporcionar energía a la enzima aromatasa. Por lo tanto, incluso con una enzima aromatasa correcta, el paciente no podría producir suficientes estrógenos. Aprender el paso metabólico exacto donde se originó la deficiencia de aromatasa permite a los médicos guiar la terapia con mucha precisión y prevenir los efectos secundarios asociados con la suplementación con esteroides. El estudio demostró la poderosa capacidad de diagnóstico de las tecnologías de secuenciación de próxima generación.
Apoyo a la investigación en África e India
El equipo de Berna amplió sus estudios al observar a más pacientes con deficiencia de aromatasa de África e India e identificó las causas exactas de los defectos genéticos responsables de la pérdida de producción de estrógeno. Estos hallazgos se informaron en JES (Journal of the Endocrine Society), y recientemente se discutieron en PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America). La colaboración con los científicos en Berna, Suiza, permitió el uso de tecnologías avanzadas de diagnóstico y ensayo que no están disponibles en los hospitales locales, lo que destaca el papel de las colaboraciones internacionales en el diagnóstico y la terapia de trastornos metabólicos raros.
Variaciones de POR común en poblaciones específicas
El equipo de investigación de Pandey y Flck también está estudiando mutaciones genéticas en POR que causan otras enfermedades, como la hiperplasia suprarrenal congénita, un trastorno hereditario común que afecta a una gran cantidad de personas cada año. . Pandey destaca el valor de la medicina traslacional en su investigación. A partir de su trabajo anterior, Pandey sabía que el gen POR en humanos tiene muchas variaciones, y algunas poblaciones tienen mutaciones específicas en mayor medida que otras.
El Laboratorio de Gianfranco Gilardi y Giovanna Di Nardo en la Universidad de Torino, Italia, había estudiado una variación común de la aromatasa que predominaba en la población del sudeste asiático. Los científicos de Berna y Turín se unieron para comprobar si el mismo individuo tiene una forma alternativa de los genes POR y aromatasa. Al preparar las variaciones de las proteínas POR y aromatasa en función de los cambios genéticos observados en la población del sudeste asiático, los científicos pudieron demostrar que se puede encontrar un efecto combinado cuando hay un cambio en los genes POR y aromatasa al mismo tiempo. Estos hallazgos se informaron en JSBMB (Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology).
El poder de la genómica para la medicina de precisión
Algunas de las variaciones en el gen POR son bastante comunes en poblaciones específicas, por lo que Pandey aconseja observar los cambios en el gen POR siempre que se identifique un defecto en otros genes que dependen de POR. Con el poder de la secuenciación del genoma completo a nuestra disposición, es hora de dejar atrás las teorías de los trastornos monogénicos, ya que los pacientes individuales en el mundo no son iguales en su composición genética, dice Pandey. «Todos los humanos tienen genes muy similares, pero aún pueden tener hasta un millón o más de diferencias en su código genético, incluso entre una hija y su madre, por lo que si descubrimos exactamente qué causa una enfermedad, entonces se pueden usar terapias precisas que se adaptan a pacientes individuales», aseguró Pandey. «Ahora estamos viendo el poder de la genómica adaptada para su uso en Medicina de precisión, lo que permite el diseño de tratamientos específicos para un paciente de acuerdo con su composición genética».
La medicina de precisión será un componente vital de NextGen Precision Health Initiative al ayudar a acelerar los avances médicos para pacientes en Suiza y más allá. Recientemente se ha establecido un centro de enfermedades raras en Inselspital, Hospital Universitario de Berna, para centrarse en el diagnóstico y la investigación de trastornos metabólicos raros.
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Nuevo objetivo farmacológico para combatir el cáncer de próstata Más información: Shaheena Parween et al, Molecular Basis of CYP19A1 Deficiency in a 46,XX Patient With R550W Mutation in POR: Expanding the Fenotipo PORD, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2020). DOI: 10.1210/clinem/dgaa076 Información de la revista: Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism , Proceedings of the National Academy of Sciences , Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Proporcionado por la Universidad de Berna Cita: Secuenciación de próxima generación para proporcionar medicina de precisión para trastornos metabólicos raros (30 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-next-generation-sequencing-precision -medicine-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.