Tumores ‘STING’ con nanopartículas
Representación del artista que muestra un polímero sintético (púrpura) que activa las proteínas STING (motivos amarillo y verde) para la inmunoterapia contra el cáncer. Crédito: ShenyangZhiyan Science and Technology Co. Ltd.
Un nuevo fármaco basado en nanopartículas puede estimular el sistema inmunitario innato del cuerpo y hacerlo más eficaz para combatir los tumores, según han demostrado investigadores de UT Southwestern. Su estudio, publicado en Nature Biomedical Engineering, es el primero en apuntar con éxito a la molécula inmunitaria STING con nanopartículas de aproximadamente una millonésima parte del tamaño de una pelota de fútbol que pueden activar o desactivar la actividad inmunitaria en respuesta a su entorno fisiológico.
«Activar STING con estas nanopartículas es como ejercer una presión perpetua sobre el acelerador para aumentar la respuesta inmunitaria innata natural a un tumor», dice el líder del estudio, Jinming Gao, Ph.D., profesor en Harold C. Simmons de UT Southwestern. Comprehensive Cancer Center y profesor de otorrinolaringología, cirugía de cabeza y cuello, farmacología y biología celular.
Durante más de una década, los investigadores y las compañías farmacéuticas han estado compitiendo para desarrollar medicamentos dirigidos a STING, que significa «estimulador de genes de interferón». La proteína STING, descubierta en 2008, ayuda a mediar en el sistema inmunitario innato del cuerpo: la colección de moléculas inmunitarias que actúan como primeros en responder cuando un agente extraño circula en el cuerpo, incluido el ADN del cáncer. La investigación ha sugerido que la activación de STING puede hacer que el sistema inmunitario innato sea más poderoso para combatir tumores o infecciones. Sin embargo, los resultados de ensayos clínicos anteriores que involucraron compuestos de primera generación dirigidos a STING para la activación no lograron demostrar un efecto clínico impresionante.
«Una limitación importante de los medicamentos de molécula pequeña convencionales es que después de la inyección en los tumores, se lavan fuera del sitio del tumor por perfusión de sangre, lo que puede reducir la eficacia antitumoral al mismo tiempo que causa toxicidades sistémicas», explica Gao.
Gao y sus colegas en UTSW descubrieron otro enfoque que es diferente del STING anterior o de primera generación. enfoques agonistas que utilizan dinucleótido cíclico sintético para activar STING en el cuerpo. Gao y su equipo se propusieron diseñar una macromolécula artificial de polímero que pueda autoensamblarse en nanopartículas para administrar GMP-AMP cíclico (cGAMP), un activador natural de molécula pequeña de STING, a la proteína objetivo. Pero un polímero que sintetizaron, PC7A, produjo un efecto inesperado y novedoso: activó STING incluso sin cGAMP. El grupo informó los resultados iniciales en 2017, sin saber en ese momento exactamente cómo funcionaba PC7A; el polímero no se parecía a ningún otro fármaco que activara STING.
En el nuevo artículo, el equipo de Gao demostró que PC7A se une a un sitio diferente en la molécula STING de los fármacos conocidos. Además, su efecto sobre la proteína STING es diferente. Mientras que los fármacos existentes activan la proteína en el transcurso de unas seis horas, PC7A forma condensados polivalentes con STING durante más de 48 horas, lo que provoca un efecto más sostenido sobre STING. Esta activación inmunitaria innata más prolongada, demostraron, conduce a una respuesta de células T más eficaz contra múltiples tumores sólidos. Los ratones sobrevivieron más tiempo y tuvieron un crecimiento tumoral más lento cuando recibieron una combinación de PC7A y cGAMP, encontraron los investigadores.
El polímero también tiene otras ventajas. Cuando circulan en el torrente sanguíneo, los polímeros están presentes como pequeñas nanopartículas redondas que no se unen a STING. Solo cuando esas nanopartículas entran en las células inmunitarias se separan, se adhieren a STING y activan la respuesta inmunitaria. Eso significa que es menos probable que PC7A cause efectos secundarios en todo el cuerpo que otros medicamentos dirigidos contra STING, dice Gao, aunque se necesitarán ensayos clínicos para demostrarlo.
Debido a que PC7A se une a un sitio diferente de la molécula STING, el compuesto podría funcionar en pacientes para quienes los medicamentos típicos dirigidos a STING no funcionan. Hasta el 20 por ciento de las personas han heredado un gen ligeramente diferente para STING; la variante hace que la proteína STING sea resistente a varios dinucleótidos cíclicos. Gao y su equipo demostraron que PC7A aún puede activar células que expresan estas variantes de STING.
«Ha habido mucho entusiasmo sobre las terapias que se dirigen a STING y el papel potencial que estos compuestos podrían desempeñar en la expansión de los beneficios de las inmunoterapias. para los pacientes de cáncer», dice Gao. «Creemos que nuestro nuevo enfoque de nanotecnología ofrece una forma de activar STING sin algunas de las limitaciones que hemos visto con los fármacos agonistas de STING anteriores en desarrollo».
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Encontrando una forma de crecimiento tumoral STING Más información: Xu Wang et al. Las nanopartículas sensibles al pH ultra basadas en policarbonato mejoran la ventana terapéutica, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-19651-7 Información de la revista: Nature Biomedical Engineering , Nature Communications
Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita: ‘STING’- ing tumores con nanopartículas (8 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-sting-ing-tumors-nanoparticles.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.