Un caso de identidad equivocada: los investigadores desenmascaran la fuente celular del esófago de Barrett

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Para la mayoría de las células del cuerpo, la identidad no es negociable. Una célula de la vejiga no puede hacerse pasar por una célula sanguínea. Una célula hepática sigue siendo una célula hepática.

Se cree que una de las raras excepciones es una afección conocida como esófago de Barrett, en la que el revestimiento del esófago llega a parecerse al revestimiento del intestino delgado. Aunque no es dañino en sí mismo, es el mayor factor de riesgo para el desarrollo de adenocarcinoma esofágico, un cáncer en la unión del esófago y el estómago.

Dos estudios recientes realizados por científicos del Dana-Farber Cancer Institute corrigen una concepto erróneo de larga data sobre los orígenes del esófago de Barrett y, al hacerlo, puede indicar nuevas vías de tratamiento o prevención para reducir el riesgo de cáncer de esófago. El primer estudio, publicado el año pasado en la revista Gastroenterology, demuestra que el esófago de Barrett, de hecho, no implica que las células del esófago se conviertan en células intestinales, sino que las células del estómago adoptan algunas de las características de las células intestinales. El segundo estudio, publicado en la edición actual de Genes and Development, rastrea la serie de eventos moleculares por los que esto ocurre.

«El esófago de Barrett es causado por la enfermedad de reflujo gastrointestinal a largo plazo [ERGE], en la cual el ácido del estómago regresa repetidamente al esófago», dice Ramesh Shivdasani, MD, Ph.D., de Dana-Farber and Brigham and Women’s Hospital, autor principal de ambos artículos. «La exposición a los contenidos ácidos del estómago produce cambios en las células donde se unen el estómago y el esófago. Se observan cambios muy similares en una condición llamada metaplasia intestinal gástrica, o GIM, que ocurre en la parte inferior del estómago».

Los cambios se ven fácilmente bajo un microscopio. El revestimiento interno del tracto digestivo está formado por células conocidas como células epiteliales. En el esófago, toman la forma de células escamosas o estratificadas, que están dispuestas en capas horizontalmente, como ladrillos en una pared. En el intestino, se conocen como células columnares, que se asemejan a ladrillos apilados verticalmente. Las células estratificadas tienen una función protectora, evitando que las sustancias nocivas entren en contacto con las células subyacentes; Las células columnares absorben los nutrientes de los alimentos. En las personas con esófago de Barrett, las células en la intersección del esófago y el estómago, que deberían aparecer estratificadas, se ven exactamente como células intestinales columnares.

En el artículo de Gastroenterología, Shivdasani y sus colegas investigaron estas células aparentemente intestinales. a nivel molecular. Se centraron en la cromatina de las células, su ADN y su envoltura proteica. La cromatina está organizada como un trozo de hilo enrollado en múltiples bobinas: donde el ADN está fuertemente enrollado, los genes están en silencio; donde hay más holgura, los genes están activos. El patrón de ADN enrollado y desenrollado dentro de una célula indica la identidad central de la célula, su papel fundamental dentro del cuerpo. Cada tipo de célula, ya sea una célula cerebral, ósea o nerviosa, tiene una firma de cromatina distintiva.

Shivdasani y sus colegas examinaron la organización de la cromatina en muestras de biopsia del tejido del esófago de Barrett humano. «Cuando analizamos muestras enteras, cada una de las cuales contenía miles o decenas de miles de células, encontramos una firma muy clara de células estomacales e intestinales», dice. «Pero no había apariencia de una firma esofágica».

El hallazgo también dejó una ambigüedad considerable: ¿el tejido consistía en una mezcla de células estomacales e intestinales, o de células con una naturaleza en parte estomacal y en parte intestinal? ?

La respuesta llegó cuando los avances tecnológicos permitieron a los investigadores investigar la organización de la cromatina dentro de células individuales. El análisis del equipo mostró que una célula del esófago de Barrett «es esencialmente una célula esquizofrénica o híbrida, con características estomacales e intestinales», comenta Shivdasani. «Esto nos dice qué hay en el corazón del esófago de Barrett y el GIM».

El hallazgo demostró que, después de todo, el esófago de Barrett no viola la máxima contra un tipo de célula que se convierte completamente en otro tipo de célula. Pero dejó abierta la pregunta de cómo las células del estómago adquieren algunas cualidades de las células intestinales.

El artículo Genes and Development da un paso importante para resolver ese enigma. Ese paso involucra un factor de transcripción, una proteína que controla la actividad del gen llamada HNF4A, que normalmente está presente en las células del estómago en niveles bajos. Harshabad Singh, MD de Dana-Farber, descubrió que los niveles altos de HNF4A activan un segundo factor, llamado CDX2, que nunca se produce en las células estomacales normales, pero es necesario para activar los genes intestinales.

Singh, el primer autor de ambos estudios, demostró que CDX2 activa aproximadamente una cuarta parte de todos los genes relacionados con el intestino. Si bien la investigación se realizó principalmente en tejidos de ratones, es probable que también sea aplicable al tejido humano, dijo Shivdasani.

Los hallazgos han permitido a los investigadores construir una hipótesis sobre lo que sucede a nivel celular y molecular. a medida que se desarrolla el esófago de Barrett. «El esófago de Barrett, y el cáncer que genera en una pequeña minoría de casos, siempre ocurre en la parte inferior del esófago, donde el epitelio estratificado normal se encuentra con el epitelio cilíndrico del estómago», explica Shivdasani. «Nuestra teoría es que algunas lesiones en el revestimiento del esófago, como las causadas por el reflujo crónico de ácido estomacal, son demasiado graves para que el epitelio esofágico se cure por sí mismo. El área dañada necesita algún tipo de barrera, por lo que las células epiteliales del estómago viajan allí para sellar la brecha. Cuando llegan, siguen siendo células estomacales, pero el ambiente local desencadena factores de transcripción que inducen propiedades intestinales».

La investigación puede finalmente producir tratamientos para prevenir o aliviar el esófago de Barrett, continúa. «Para tratar una enfermedad de esta naturaleza, es necesario comprender exactamente qué tipo de célula está involucrada. Conocer la verdadera identidad de las células del esófago de Barrett y sus desencadenantes moleculares son importantes primeros pasos».

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Preguntas y respuestas: Determinación de los alimentos que se deben evitar cuando se trata el esófago de Barrett Más información: Harshabad Singh et al, Hybrid Stomach-Intestinal Chromatin States Underlie Human Barrett’s Metaplasia, Gastroenterology (2021). DOI: 10.1053/j.gastro.2021.05.057

Harshabad Singh et al, Metaplasia intestinal mediada por factores de transcripción y el papel de un potenciador de sombras, Genes & Development (2021). DOI: 10.1101/gad.348983.121 Información de la revista: Gastroenterología, Genes y Desarrollo