Un modelo que imita la malformación asociada con la epilepsia grave allana el camino para nuevas terapias
Los científicos reprogramaron células de la piel de pacientes con epilepsia para diferenciarlas en organoides corticales con características de la malformación conocida como displasia cortical focal. Crédito: Simoni Avansini
La displasia cortical focal es una malformación de la corteza cerebral asociada con uno de los tipos más graves de epilepsia. El tratamiento es difícil debido a la falta de medicamentos efectivos o de acceso a la cirugía. Un nuevo modelo humano desarrollado por investigadores de la Universidad de Campinas (UNICAMP) en el estado de São Paulo, Brasil, utilizando organoides cultivados a partir de células de pacientes, ahora ha abierto oportunidades para probar terapias y medicamentos más específicos.
En asociación con un grupo de la Universidad de California en San Diego (UCSD) en los Estados Unidos, los investigadores crearon por primera vez organoides corticales que imitan la displasia cortical focal e identificaron los mecanismos que pueden estar involucrados en la aparición de la anomalía. durante la formación del cerebro. También obtuvieron lecturas eléctricas que se asemejan a la descarga neuronal típica de los ataques epilépticos en humanos.
Los resultados se informan en un artículo en Brain, una revista líder en neurología clínica y neurociencia traslacional. Pueden ser la base de futuras investigaciones para probar medicamentos para pacientes con epilepsia grave, que continúan teniendo convulsiones frecuentes después de la cirugía o después de tomar medicamentos recetados durante dos años.
Los organoides se cultivaron in vitro para simular el morfología y funcionamiento de parte del cerebro a partir de células de piel donadas por cuatro pacientes con epilepsia severa atendidos en el Hospital de Clínicas de la UNICAMP. Las células se reprogramaron para convertirse en células madre pluripotentes y diferenciarse en células neurales.
El análisis morfológico, molecular y funcional de los organoides señaló características de esta malformación cortical, como proliferación celular alterada, hiperexcitabilidad de la red neuronal, neuronas dismórficas , y la presencia de células globo, llamadas así por su forma, con un núcleo de tipo neuronal y un citoplasma similar al de un astrocito.
«Observamos alteraciones moleculares compatibles con lo esperado en vías celulares asociadas a desarrollo y maduración de las neuronas. También demostramos que es posible crear un organoide cortical con actividad eléctrica similar a las descargas neuronales que se observan en la epilepsia. En resumen, nuestro modelo imita lo que vemos en los pacientes y puede usarse en el futuro para evaluar los medicamentos existentes». Iscia Lopes-Cendes, profesora de la Facultad de Medicina de la UNICAMP y penúltima autora del artículo, dijo a la Agencia FAPESP.
Los modelos animales son de l utilidad limitada en estudios de este tipo de epilepsia porque la corteza cerebral en roedores, por ejemplo, es muy diferente de la corteza humana y no tiene malformaciones similares. «En el área de la epilepsia, este es un estudio muy importante. Se han realizado varios intentos, con éxitos y fracasos, durante un período de muchos años. El resultado es una gran recompensa para la perseverancia de Simoni, una cualidad clave en la investigación», dijo. Lopes-Cendes, investigador principal de BRAINN.
La epilepsia es una enfermedad neurológica incurable que afecta a unos 50 millones de personas en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se han informado alrededor de 2 millones de casos en Brasil.
Los pacientes con epilepsia severa pueden tener 40-50 convulsiones por día, perder el conocimiento y colapsar. El tratamiento consiste en una combinación de medicamentos, que no siempre funcionan. La mayoría de los medicamentos inhiben la actividad de las neuronas de forma generalizada, controlando las convulsiones pero con muchos efectos secundarios, como somnolencia y problemas de memoria. La extirpación quirúrgica de una parte del cerebro está indicada en aproximadamente el 40 % de los pacientes con trastornos convulsivos refractarios después de tomar medicamentos durante un año.
Las convulsiones no controladas no solo tienen un efecto muy adverso en la calidad de vida del paciente, sino que constituyen un riesgo importante de muerte súbita prematura, que puede llegar a triplicar el promedio de la población general. Además, aproximadamente la mitad de todos los adultos con epilepsia tienen otros trastornos, como depresión y ansiedad.
«Logramos imitar el desarrollo de la neocorteza y algunas características de la displasia cortical focal», dijo Avansini. “La ventaja de nuestro método fue que utilizamos un modelo humano que mantuvo la base genética del paciente. Con un organoide, es posible estudiar cada etapa de la malformación, que comienza con el desarrollo de la corteza, con repercusiones para la proliferación y diferenciación celular. «
La literatura no es clara en cuanto a cómo el desarrollo cortical anormal contribuye a la creación de ataques epilépticos en el tejido cortical displásico. Investigaciones anteriores del grupo, resultantes del doctorado de Avansini e informadas en un artículo de 2018, sugirieron que la desregulación de la expresión del gen NEUROG2, importante para la diferenciación de neuronas y células gliales (astrocitos, oligodendrocitos y microglía), juega un papel clave en el desarrollo. de la enfermedad.
Muestra
Los investigadores utilizaron células de la piel de cuatro pacientes que no habían respondido al tratamiento con medicamentos o cirugía. Uno se había sometido a tres procedimientos quirúrgicos, lo que resultó en convulsiones menos frecuentes pero no logró el resultado esperado. Los otros tres habían tenido dos operaciones e incluían a un niño que comenzó a tener convulsiones a los 14 meses y cuyo habla se había visto parcialmente afectada.
«Nuestros datos apuntan a una interrupción molecular en las células de la unión neuroepitelial que afecta la forma en que se forman algunas neuronas la placa cortical, lo que lleva a alteraciones de la red neuronal que hacen que estos pacientes sean susceptibles a la epilepsia», dice Alysson Muotri, profesora de UCSD y última autora del Brainpaper, en un video sobre el estudio.
Para capturar los datos eléctricos, los científicos utilizaron dos técnicas, una de las cuales fue una innovación en este campo de investigación e implicó la inserción de electrodos especialmente diseñados en el organoide. Lograron trabajar con organoides de tres a cinco meses de edad, que son difíciles de cultivar porque la mayoría de los organoides mueren rápidamente por falta de un sistema vascular.
«Estamos motivados por los desafíos», dijo Avansini. «Un pariente mío tenía epilepsia y murió como resultado de una convulsión. Cuando experimentas algo así, sabes exactamente cómo se sienten las familias de los pacientes. Eso es lo que me emociona. Nuestro grupo ha logrado avances de varias maneras, pero aún queda mucho por hacer». y la búsqueda continúa».
Los siguientes pasos, explicó, incluyen tratar de entender más sobre cómo se desarrolla la epilepsia, enfocarse en la región proliferativa para investigar cómo se forman las células y el circuito, y verificar si las intervenciones son factibles en el sistema como parte de terapias novedosas.
Avansini es actualmente investigadora en la División de Bioimágenes del Laboratorio Nacional de Biociencias de Brasil (LNBio), una institución de investigación que utiliza luz de sincrotrón y forma parte de la Centro Brasileño de Investigación en Energía y Materiales (CNPEM), junto a otros tres laboratorios: Sirius, el Laboratorio Nacional de Luz Sincrotrón (LNLS); el Laboratorio Nacional de Biorenovables (LNBr); y el Laboratorio Nacional de Nanotecnología (LNNano).
«Nuestro RIDC está logrando su objetivo de producir buena ciencia y capacitar a investigadores independientes que continuarán haciendo buena ciencia», dijo Lopes-Cendes.
Explore más
Se revela el mecanismo subyacente a la malformación asociada con la epilepsia grave Más información: Simoni H. Avansini et al, Junctional inestabilidad in neuroepitelio e hiperexcitabilidad de la red en un modelo humano de displasia cortical focal, Cerebro (2021). DOI: 10.1093/brain/awab479 Información de la revista: Cerebro
Proporcionado por FAPESP Cita: Un modelo que imita la malformación asociada con la epilepsia severa allana el camino para nuevas terapias (2022 , 23 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-mimics-malformation-severe-epilepsy-paves.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.