Un nuevo objetivo potencial para las inmunoterapias contra el cáncer
Expresión de ART1 (en verde) en tejido tumoral de un paciente con cáncer de pulmón. Crédito: Sumit Mukherjee
Los tumores pueden usar una enzima llamada ART1 para frustrar las células inmunes antitumorales, lo que convierte a la enzima en un nuevo objetivo prometedor para los tratamientos contra el cáncer que aumentan la inmunidad, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine y Albert Einstein College of Medicine.
En el estudio, publicado el 16 de marzo en Science Translational Medicine, los investigadores encontraron pruebas sólidas de que ART1, cuando se expresa en las células tumorales, puede modificar un receptor en las células inmunitarias que combaten los tumores de una manera que desencadena la muerte de estas células inmunitarias. células. En modelos animales de cáncer, el bloqueo de ART1 aumentó la presencia de células inmunitarias que combaten los tumores dentro de los tumores y ralentizó o detuvo el crecimiento del tumor.
«Estos hallazgos deberían permitirnos agregar a nuestro conjunto de herramientas médicas para mejorar la función antitumoral respuesta inmunitaria, para beneficiar a los pacientes con cáncer», dijo el coautor del estudio, el Dr. Timothy McGraw, profesor de bioquímica y de bioquímica en cirugía cardiotorácica y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine.
«Nuestro enfoque principal en este estudio fue el cáncer de pulmón, pero hay evidencia de que este El mecanismo de evasión inmunitaria también funciona en otros tipos de cáncer», dijo el coautor correspondiente, el Dr. Sandra Demaria, profesora de oncología radioterápica y de patología y medicina de laboratorio y miembro del Meyer Cancer Center en Weill Cornell Medicine.
«Este es un excelente ejemplo de cómo debería funcionar la ciencia traslacional. Primero encontramos ART1 expresado en los tumores de pacientes con cáncer de pulmón. En el laboratorio, descubrimos que ART1 ayuda a bloquear la respuesta inmune antitumoral, específicamente al inducir la muerte de las células T antitumorales. Luego desarrollamos un anticuerpo terapéutico que bloquea la función de ART1 permite que el sistema inmunitario combata el cáncer y, en última instancia, prolonga la supervivencia en modelos tumorales», dijo el autor principal, el Dr. Brendon Stiles, anteriormente de Weill Cornell Medicine y ahora jefe de la División de Cirugía Torácica y Oncología Quirúrgica y director asociado de servicios quirúrgicos en el Centro Oncológico Montefiore Einstein y profesor de cirugía cardiovascular y torácica en el Colegio de Medicina Albert Einstein. «Con suerte, muy pronto podremos recuperar ese anticuerpo para tratar a nuestros pacientes con cáncer».
El sistema inmunitario de los mamíferos tiene varios mecanismos de seguridad para evitar que la actividad inmunitaria se vuelva excesiva y dañe los tejidos. En las últimas décadas, los científicos han llegado a apreciar que los tumores con frecuencia cooptan estos mecanismos de seguridad, también llamados puntos de control inmunitarios, para derrotar las respuestas inmunitarias antitumorales naturales.
Esa apreciación ha llevado, a su vez, al desarrollo de «inhibidores de puntos de control inmunitarios». tratamientos que bloquean estos mecanismos de seguridad para mejorar la inmunidad antitumoral. Estos tratamientos ahora son parte de la atención estándar en varios tipos de cáncer y ayudan a explicar algunas curas sorprendentes. Sin embargo, una gran proporción de cánceres individuales no responde a tales terapias, lo que sugiere que estos cánceres pueden hacer uso de otros sistemas de puntos de control inmunitarios no revelados hasta ahora.
ART1 parece ser parte de uno de esos Sistema de explotación de puntos de control inmunológico. Los investigadores encontraron que los niveles de expresión de su gen eran significativamente más altos en el tipo más común de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), en comparación con las células de pulmón no cancerosas. De manera similar, en ratones, los tumores NSCLC que sobreexpresan ART1 crecieron rápidamente, mientras que el bloqueo de ART1 redujo el crecimiento tumoral. Sin embargo, este efecto sobre los tumores apareció solo en ratones con sistemas inmunitarios intactos, lo que implica que el bloqueo de ART1 funciona desencadenando la inmunidad antitumoral.
Experimentos adicionales en ratones con NSCLC y tumores de melanoma confirmaron que la reducción de ART1 condujo a una mayor presencia dentro de los tumores de las células T CD8, el arma más poderosa del sistema inmunitario contra el cáncer.
Los experimentos también proporcionaron pruebas sólidas de que ART1 interactúa con un receptor llamado P2RX7R en las células T CD8 y activa la señalización que provoca la muerte de los células T CD8. Por lo tanto, el receptor P2RX7R parece ser un interruptor molecular importante que los cánceres usan para desactivar la inmunidad contra el cáncer.
Luego, los investigadores bloquearon ART1 usando un anticuerpo terapéutico humanizado que habían desarrollado en colaboración con el Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, una asociación que incluye a Weill Cornell Medicine, The Rockefeller University y Memorial Sloan Kettering Cancer Center y demostró que ralentizaba el crecimiento tumoral y prolongaba la supervivencia en ratones. El Dr. Stiles ahora está desarrollando aún más el anticuerpo anti-ART1 como un posible tratamiento contra el cáncer que mejora el sistema inmunológico.
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Los científicos encuentran una nueva forma de revertir la supresión inmunitaria en los tumores Más información: Erik Wennerberg et al, Expression of the mono-ADP-ribosyltransferase ART1 by tumor cells mediates immuno resistance en cáncer de pulmón de células no pequeñas, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abe8195 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por Weill Cornell Medical College Cita: Un nuevo objetivo potencial para las inmunoterapias contra el cáncer (marzo de 2022 16) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-potential-cancer-immunotherapies.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.