Un paso hacia el desarrollo de la medicina de precisión contra los cánceres resistentes a los medicamentos

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La generación de ARN quiméricos se ha identificado como una característica exclusiva de las células cancerosas, y los ARN quiméricos se reconocen como biomarcadores y dianas farmacológicas para diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, estudios recientes revelaron la presencia de ARN quiméricos en células normales. En la actualidad, la importancia funcional y evolutiva de los ARN quiméricos no se comprende bien. Investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan en Israel han propuesto ahora una hipótesis para explicar el significado evolutivo y funcional de los ARN quiméricos en células humanas. Según esta hipótesis, los ARN quiméricos son importantes impulsores de la diversidad fenotípica en las células humanas.

En un nuevo artículo publicado en la revista Trends in Genetics, la Dra. Milana Frenkel-Morgenstern y su estudiante de postdoctorado, la Dra. Sumit Mukherjee, explicaron cómo la aparición de ARN quiméricos podría dar forma a la evolución de las células cancerosas. Además, demostraron cómo los ARN quiméricos podrían actuar como precursores funcionales de un gen y contribuir al origen de nuevos genes y a la evolución funcional durante la generación de nuevas especies.

En otro artículo publicado recientemente por el mismo equipo en el Journal Cancers, los investigadores demostraron cómo la aparición de células de ARN quimérico podría proporcionar un beneficio funcional para la evolución adaptativa de las células cancerosas. La progresión del cáncer se puede explicar mediante un modelo evolutivo de dos fases en el que la Fase I abarca la evolución de las células cancerosas a partir de células normales, lo que lleva a la formación de tumores (es decir, macroevolución), mientras que en la Fase II, la evolución dentro de los tumores o la heterogeneidad ( es decir, micro-evolución). Esta publicación proporcionó información detallada sobre cómo los ARN quiméricos podrían contribuir a ambas fases de la evolución del cáncer.

Además, en 2012, el grupo de la Dra. Frenkel-Morgenstern identificó una nueva clase de ARN quimérico denominado sentido antisentido ( SAS) quimeras. Estas quimeras SAS se producen tras la unión de exones/intrones de transcritos con sentido y antisentido del mismo gen. Sin embargo, su expresión en células humanas y su función potencial aún no se conocen. En un artículo reciente publicado en NAR Genomics and Bioinformatics, encontraron que las quimeras SAS se expresan predominantemente tanto en células normales como cancerosas. Además, el análisis estructural de estas quimeras SAS reveló que podrían generar estructuras de ARN de doble cadena (dsRNA) y posiblemente desempeñar un papel en la regulación de la expresión génica. Su estudio también identificó cinco quimeras SAS dentro de los datos de RNA-seq de muestras de cáncer de mama PCAWG (ICGC/TCGA) y la línea celular de cáncer de mama MCF-7, que estaban ausentes en el tejido mamario sano y la línea celular de mama normal MCF12A. Estos hallazgos sugieren que la generación de varias quimeras SAS podría depender del estrés relacionado con el cáncer exclusivo del individuo y que es importante para la evolución del cáncer.

«La heterogeneidad del cáncer es importante porque proporciona a las células cancerosas la aptitud para adaptarse a múltiples condiciones de estrés. Los ARN quiméricos específicos de una muestra de cáncer son esenciales para la heterogeneidad del cáncer y también promueven la evolución del cáncer resistente a los medicamentos. Esta es también una razón potencialmente importante para el fracaso de las terapias contra el cáncer actuales. En consecuencia, la identificación y caracterización de los reservorios ocultos de ARN quimérico en los transcriptomas del cáncer podrían revelar nuevos objetivos en el diseño de tratamientos personalizados para el cáncer», dice la Dra. Milana Frenkel-Morgenstern, de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan, quien dirigió estos estudios.

Los investigadores planean desarrollar una plataforma basada en biopsia líquida y determinar si este enfoque puede identificar con precisión los ARN quiméricos de p ADN libre de células (cfDNA) y ARN libre de células (cfRNA) de los pacientes. Esto facilitaría el seguimiento del origen de ciertos ARN quiméricos durante las diferentes fases del tratamiento del cáncer, lo que ayudará en el diseño de la medicina personalizada.

Estos estudios fueron apoyados parcialmente por una subvención Kamin de la Autoridad de Innovación de Israel y una Beca PBC para investigadores postdoctorales sobresalientes (para el Dr. Sumit Mukherjee, quien es el primer autor de los tres artículos descritos) del Consejo de Educación Superior de Israel.

Explorar más

Investigadores amplían el catálogo de quimeras biológicas para el estudio del genoma Más información: Sumit Mukherjee et al, Evolutionary impact of chimeric RNAs on generate phenotypic plasticity in human cells, Tendencias en Genética (2021). DOI: 10.1016/j.tig.2021.08.015

Sumit Mukherjee et al, Rol emergente de los ARN quiméricos en la plasticidad celular y la evolución adaptativa de las células cancerosas, Cánceres (2021). DOI: 10.3390/cancers13174328

Sumit Mukherjee et al, El análisis computacional de las transcripciones quiméricas sentido-antisentido revela sus características reguladoras potenciales y el panorama de expresión en células humanas, NAR Genomics and Bioinformatics (2021). DOI: 10.1093/nargab/lqab074 Información de la revista: Trends in Genetics