Una unión directa de proteína a proteína une la supervivencia celular a la proliferación celular
Will Placzek. Crédito: UAB
Las células humanas responden a situaciones de estrés como daños en el ADN, desequilibrios metabólicos e inanición intentando primero reparar el problema. Si eso no funciona, las células inducen la muerte celular programada, llamada apoptosis. La apoptosis es una decisión del destino celular altamente regulada que elimina alrededor de 50 mil millones a 70 mil millones de células cada día en adultos.
Los reguladores de la apoptosis vigilan las funciones celulares, especialmente la replicación celular y la decisión de entrar en el ciclo celular. Esta parte de la vida de una célula requiere una replicación precisa del ADN y una separación cromosómica sin errores. En múltiples puntos de control durante este proceso, existen vías para inducir la apoptosis según sea necesario.
Ahora, los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham William Placzek, Ph.D., y Robert Whitaker han encontrado un vínculo directo entre el miembro de la proteína MCL1a de la gran familia de proteínas BCL2 conocidas como guardianes de la apoptosis y una proteína de punto de control del ciclo celular llamada P18. A través de este enlace, muestran la primera demostración de que MCL1, que funciona en la decisión entre la supervivencia celular o la muerte programada, también puede iniciar directamente la proliferación celular, a través de la vía CDK4/6-RB.
Su estudio se publica en la revista Cell Death & Disease, la revista oficial de Cell Death Differentiation Association. Placzek es profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB y científico asociado en el Centro Integral del Cáncer O’Neal en la UAB. Whitaker es estudiante de posgrado en el laboratorio de Placzek.
La familia BCL2 incluye proteínas proapoptóticas y proteínas antiapoptóticas que compiten a través de la unión directa de proteína a proteína para determinar el destino celular. Estas interacciones detalladas tienen importancia en la salud humana porque las proteínas de la familia BCL2 antiapoptóticas resultan ser reguladores clave de la tumorigénesis del cáncer y/o respuestas terapéuticas contra el cáncer. La regulación positiva de las proteínas es un evento común en varios tipos de cáncer. En particular, la sobreexpresión de la proteína MCL1 de la familia BCL2 antiapoptótica es un mecanismo utilizado por los tumores sólidos para evadir algunas quimioterapias estándar contra el cáncer.
Además de su papel en el cáncer, dijo Placzek, «esperamos que esta comunicación entre la familia BCL2 y la vía CDK4/6-RB existen y tendrán un impacto significativo en la proliferación celular normal, en el crecimiento de células madre y en la diferenciación. De particular interés es cómo esta interacción afecta la especiación de células progenitoras hematopoyéticas y neuronales, donde se ha identificado MCL1 como un mediador clave de la diferenciación».
Detalles del estudio
Hace nueve años, Placzek y sus colegas del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham identificaron un nuevo motivo proteico que podría unirse al ratón versión de MCL1. Un motivo estructural de proteína es una estructura secundaria en la proteína que puede interactuar con una estructura secundaria en otra proteína, similar a una cápsula espacial acoplada a la Estación Espacial Internacional. El nuevo motivo encontrado por Placzek y sus colegas fue una inversión del motivo de unión conocido BH3, por lo que lo llamaron BH3 inverso o rBH3.
La búsqueda de la secuencia de ADN del genoma humano identificó varias proteínas que supuestamente tenían un rBH3 motivo, incluido P18, un regulador que actúa en la etapa G1/S del ciclo celular de los mamíferos.
El estudio actual muestra la importancia biológica del motivo rBH3.
«Hemos demostrado que el motivo rBH3 es más que una secuencia peptídica única», dijo Placzek. «Es un motivo de proteína natural que puede mediar en interacciones directas de proteína a proteína entre MCL1 y una proteína que contiene rBH3».
Usando una variedad de herramientas de química biológica como experimentos desplegables, co -inmunoprecipitación, proteínas quiméricas, inhibidores de moléculas pequeñas, reducción de la expresión de proteínas y sobreexpresión de proteínas, los dos investigadores detallaron el mecanismo de unión de MCL1-P18 y su importancia biológica.
Demostraron que las dos proteínas se unen in vitro y endógenamente dentro de las células de dos líneas de células tumorales sólidas; también demostraron que el motivo rBH3 en P18 era necesario y suficiente para mediar en esa unión. En las dos líneas de células tumorales sólidas, demostraron que la sobreexpresión de MCL1 inducía una pérdida de P18 a través de un proceso de degradación de cisteína-proteasa independiente de la transcripción. Esa sobreexpresión de MCL1 también afectó el ciclo celular, como lo demuestra una disminución en la población de células G1 y los aumentos correspondientes en las poblaciones S y G2/M, y esos cambios dependen de RB1. Finalmente, demostraron que esos cambios ocurren debido a una mayor proliferación celular, en lugar de la posibilidad alternativa, un bloqueo G2/M.
Whitaker es el primer autor del estudio, «MCL1 se une al motivo inverso BH3 de P18INK4C acopla la supervivencia celular con la proliferación celular».
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Un golpe doble para el cáncer Más información: Robert H. Whitaker et al, la unión de MCL1 al motivo BH3 inverso de P18INK4C une la supervivencia celular con la proliferación celular, muerte celular & Enfermedad (2020). DOI: 10.1038/s41419-020-2351-1 Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: Una unión directa de proteína a proteína acopla la supervivencia celular con la proliferación celular (4 de abril de 2020) consultado el 31 de agosto 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-protein-to-protein-couples-cell-survival-proliferation.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.