90% de los medicamentos fracasan en los ensayos clínicos. Este es un método para seleccionar mejores candidatos a fármacos

Con cada paso sucesivo del proceso de desarrollo de fármacos, la probabilidad de éxito se vuelve cada vez más pequeña. Crédito: Duxin Sun y Hongxiang Hu

Se necesitan de 10 a 15 años y alrededor de mil millones de dólares para desarrollar un fármaco exitoso. A pesar de estas importantes inversiones en tiempo y dinero, el 90 % de los fármacos candidatos en ensayos clínicos fracasan. Ya sea porque no tratan adecuadamente la afección a la que están destinados o porque los efectos secundarios son demasiado fuertes, muchos candidatos a fármacos nunca avanzan a la etapa de aprobación.

Como científico farmacéutico que trabaja en el desarrollo de fármacos, me siento frustrado por esta alta tasa de fallas. Durante los últimos 20 años, mi laboratorio ha estado investigando formas de mejorar este proceso. Creemos que comenzar desde las primeras etapas de desarrollo y cambiar la forma en que los investigadores seleccionan posibles candidatos a fármacos podría conducir a mejores tasas de éxito y, en última instancia, a mejores fármacos.

¿Cómo funciona el desarrollo de fármacos?

Durante las últimas décadas, el desarrollo de fármacos ha seguido lo que se denomina un proceso clásico. Los investigadores comienzan por encontrar un objetivo molecular que causa la enfermedad, por ejemplo, una proteína producida en exceso que, si se bloquea, podría ayudar a detener el crecimiento de las células cancerosas. Luego examinan una biblioteca de compuestos químicos para encontrar posibles candidatos a fármacos que actúen sobre ese objetivo. Una vez que identifican un compuesto prometedor, los investigadores lo optimizan en el laboratorio.

La optimización de fármacos se centra principalmente en dos aspectos de un candidato a fármaco. Primero, tiene que ser capaz de bloquear fuertemente su objetivo molecular sin afectar a los irrelevantes. Para optimizar la potencia y la especificidad, los investigadores se enfocan en su relación estructura-actividad, o cómo la estructura química del compuesto determina su actividad en el cuerpo. En segundo lugar, tiene que ser «similar a un fármaco», lo que significa que puede ser absorbido y transportado a través de la sangre para actuar sobre su objetivo previsto en los órganos afectados.

Una vez que un candidato a fármaco cumple con los puntos de referencia de optimización del investigador, continúa hasta pruebas de eficacia y seguridad, primero en animales, luego en ensayos clínicos con personas.

Los medicamentos pasan por una serie de etapas de desarrollo y prueba antes de administrarse a personas en ensayos clínicos.

¿Por qué fracasa el 90 % del desarrollo de fármacos clínicos?

Solo 1 de cada 10 candidatos a fármacos supera con éxito las pruebas de ensayos clínicos y la aprobación reglamentaria. Un análisis de 2016 identificó cuatro posibles razones para esta baja tasa de éxito. Los investigadores encontraron que entre el 40% y el 50% de los fracasos se debieron a la falta de eficacia clínica, lo que significa que el medicamento no pudo producir el efecto deseado en las personas. Alrededor del 30% se debieron a una toxicidad inmanejable o efectos secundarios, y del 10% al 5% se debieron a propiedades farmacocinéticas deficientes, o qué tan bien se absorbe y excreta un fármaco en el cuerpo. Por último, el 10% de los fracasos se atribuyó a la falta de interés comercial y la mala planificación estratégica.

Esta alta tasa de falla plantea la pregunta de si hay otros aspectos del desarrollo de fármacos que se están pasando por alto. Por un lado, es un desafío confirmar verdaderamente si un objetivo molecular elegido es el mejor marcador contra el que detectar fármacos. Por otro lado, es posible que el proceso actual de optimización de fármacos no haya conducido a seleccionar los mejores candidatos para realizar más pruebas.

Los candidatos a fármacos que llegan a los ensayos clínicos deben lograr un delicado equilibrio entre dar solo suficiente droga para que tenga el efecto deseado en el cuerpo sin causar daño. La optimización de la capacidad de un fármaco para identificar y actuar con fuerza sobre su objetivo previsto es claramente importante en la forma en que es capaz de lograr ese equilibrio. Pero mi equipo de investigación y yo creemos que se ha hecho demasiado hincapié en este aspecto del rendimiento de los fármacos. Optimizar la capacidad de un fármaco para llegar a las partes del cuerpo enfermas en niveles adecuados y evitar las partes del cuerpo sanas, su exposición a los tejidos y su selectividad, es igual de importante.

Por ejemplo, los científicos pueden pasar muchos años tratando de optimizar la potencia y la especificidad de los fármacos candidatos. de manera que afectan a sus dianas en concentraciones muy bajas. Pero esto podría ser a expensas de garantizar que suficiente medicamento llegue a las partes correctas del cuerpo y no cause daño al tejido sano. Mi equipo de investigación y yo creemos que este proceso de optimización de fármacos desequilibrado puede sesgar la selección de candidatos a fármacos y afectar su rendimiento final en los ensayos clínicos.

Mejorando el proceso de desarrollo de fármacos

En los últimos Durante décadas, los científicos han desarrollado e implementado muchas herramientas y estrategias de mejora exitosas para cada paso del proceso de desarrollo de fármacos. Estos incluyen la detección de alto rendimiento que utiliza robots para automatizar millones de pruebas en el laboratorio, lo que acelera el proceso de identificación de posibles candidatos; diseño de fármacos basado en inteligencia artificial; nuevos enfoques para predecir y probar la toxicidad; y una selección de pacientes más precisa en los ensayos clínicos. Sin embargo, a pesar de estas estrategias, la tasa de éxito aún no ha cambiado mucho.

El sistema STAR proporciona una forma sistemática de abordar la selección de candidatos a fármacos, teniendo en cuenta diferentes factores que juegan un papel en el éxito clínico que puede tener un fármaco. ser. Crédito: Duxin Sun y Hongxiang Hu

Mi equipo y yo creemos que explorar nuevas estrategias centradas en las primeras etapas del desarrollo de fármacos cuando los investigadores están seleccionando compuestos potenciales puede ayudar a aumentar el éxito. Esto podría hacerse con nueva tecnología, como la herramienta de edición de genes CRISPR, que puede confirmar con más rigor el objetivo molecular correcto que causa la enfermedad y si un medicamento realmente lo está atacando.

Y también podría hacerse a través de un nuevo sistema STAR que mi equipo de investigación y yo diseñamos para ayudar a los investigadores a elaborar mejores estrategias sobre cómo equilibrar los muchos factores que hacen que un fármaco sea óptimo. Nuestro sistema STAR otorga a la exposición tisular y al aspecto de selectividad de un fármaco, que se pasan por alto, la misma importancia que su potencia y especificidad. Esto significa que la capacidad de un fármaco para llegar a las partes del cuerpo enfermas a niveles adecuados se optimizará tanto como la precisión con la que puede afectar a su objetivo. Para ello, el sistema agrupa los fármacos en cuatro clases en función de estos dos aspectos, junto con las dosis recomendadas. Las diferentes clases requerirían diferentes estrategias de optimización antes de que un fármaco pase a más pruebas.

Un candidato a fármaco de Clase I, por ejemplo, tendría una alta potencia/especificidad, así como una alta exposición/selectividad del tejido. Esto significa que solo necesitaría una dosis baja para maximizar su eficacia y seguridad y sería el candidato más deseable para seguir adelante. Un candidato a fármaco de Clase IV, por otro lado, tendría una baja potencia/especificidad así como una baja exposición/selectividad del tejido. Esto significa que es probable que tenga una eficacia inadecuada y una toxicidad alta, por lo que se deben terminar las pruebas adicionales.

Los candidatos a fármacos de clase II tienen una alta especificidad/potencia y una baja exposición/selectividad de los tejidos, lo que requeriría una dosis alta para lograr una concentración adecuada. eficacia, pero puede tener una toxicidad inmanejable. Estos candidatos requerirían una evaluación más cuidadosa antes de seguir adelante.

Finalmente, los candidatos a fármacos de Clase III tienen una especificidad/potencia relativamente baja pero una alta exposición/selectividad tisular, lo que puede requerir una dosis baja a media para lograr una eficacia adecuada con Toxicidad manejable. Estos candidatos pueden tener una alta tasa de éxito clínico, pero a menudo se pasan por alto.

Expectativas realistas para el desarrollo de fármacos

Hacer que un candidato a fármaco llegue a la etapa de ensayo clínico es un gran problema para cualquier compañía farmacéutica. o institución académica que desarrolla nuevos medicamentos. Es decepcionante cuando los años de esfuerzo y recursos invertidos para llevar un candidato a fármaco a los pacientes con tanta frecuencia conducen al fracaso.

Mejorar el proceso de optimización y selección de fármacos puede mejorar significativamente el éxito de un candidato determinado. Aunque la naturaleza del desarrollo de fármacos puede no hacer que alcanzar una tasa de éxito del 90 % sea fácil de lograr, creemos que incluso las mejoras moderadas pueden reducir significativamente el costo y el tiempo que lleva encontrar una cura para muchas enfermedades humanas.

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Desarrollo de fármacos con la ayuda de inteligencia artificial Proporcionado por The Conversation

Este artículo se vuelve a publicar de The Conversation bajo una licencia Creative Commons. Lea el artículo original.

Cita: el 90 % de los medicamentos fallan en los ensayos clínicos. Aquí hay un método para seleccionar mejores candidatos a fármacos (24 de febrero de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-drugs-clinical-trials-method-drug.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.