Un medicamento contra la malaria podría combatir los cánceres de cabeza y cuello resistentes a la quimioterapia
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Un nuevo estudio sugiere que el medicamento contra la malaria, la hidroxicloroquina, inhibe las vías que impulsan la resistencia al agente quimioterapéutico cisplatino en los cánceres de cabeza y cuello y restaura el tumor. efectos letales del cisplatino en modelos animales.
Los hallazgos, publicados hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences por científicos de la Universidad de Pittsburgh y UPMC, allanan el camino para un ensayo clínico que combina cisplatino e hidroxicloroquina para tratar los cánceres de cabeza y cuello resistentes a la quimioterapia.
«Cuando atiendo a pacientes con cáncer de cabeza y cuello, a menudo veo que la quimioterapia falla. El cisplatino es un fármaco de quimioterapia muy importante, pero la resistencia del tumor al cisplatino es un gran problema», dijo el coautor principal Umamaheswar Duvvuri. , MD, Ph.D., cirujano de cabeza y cuello en UPMC Hillman Cancer Center y profesor de otorrinolaringología en la Escuela de Medicina de Pitt. «Mi laboratorio está interesado en comprender los mecanismos de resistencia para que podamos encontrar mejores formas de tratar a estos pacientes».
Investigaciones anteriores demostraron que una proteína llamada TMEM16A está relacionada con la resistencia al cisplatino en los tumores de los pacientes. La sobreexpresión de esta proteína, que ocurre en alrededor del 30 % de los cánceres de cabeza y cuello, también se asocia con una disminución de la supervivencia.
TMEM16A pertenece a un grupo de proteínas llamadas canales iónicos. A caballo entre la envoltura exterior de la célula, estas proteínas proporcionan un pasaje a los iones de cloruro, que regulan la activación de los músculos y los nervios y el transporte de sal y agua. Debido a que la alteración del transporte de cloruro suele estar relacionada con enfermedades neurológicas y renales como la epilepsia, la fibrosis quística y los cálculos renales, a Duvvuri le sorprendió la relación entre TMEM16A y el cáncer.
«Siempre ha sido un poco desconcertante saber por qué un canal de iones está regulado al alza en el cáncer», dijo. «Esta investigación proporciona pistas importantes para resolver este rompecabezas».
El nuevo estudio sugiere que TMEM16A promueve la expulsión de cisplatino en compartimentos celulares llamados lisosomas. En una célula sana, los lisosomas actúan como un sistema de reciclaje y eliminación de desechos, descomponiendo las moléculas para su reutilización y expulsando los detritos celulares.
En los tumores que sobreexpresan TMEM16A, esta proteína impulsa una vía de señalización novedosa, impulsando la producción de lisosomas, que secuestran y expulsan el cisplatino de la célula, según el primer autor Avani Vyas, Ph.D., asociado postdoctoral en Pitt.
«Demostramos que las células cancerosas tienen un mecanismo activo para desechar los fármacos quimioterapéuticos», añadió el coautor principal Kirill Kiselyov, Ph.D., profesor asociado de ciencias biológicas en Pitt. «Después de diseccionar este proceso en un nivel fundamental e identificar TMEM16A como un nodo crítico, el siguiente paso fue probar si la interrupción de este proceso con hidroxicloroquina podría tener potencial de traducción».
La hidroxicloroquina es un agente antipalúdico que inhibe la función lisosomal. Para evaluar su potencial para tratar los cánceres resistentes al cisplatino, el equipo primero implantó células cancerosas humanas en la membrana que rodea al embrión en huevos de pollo fertilizados.
Descubrieron que los huevos tratados con hidroxicloroquina y cisplatino tenían una mayor muerte de células tumorales que los tratados con cisplatino solo.
Del mismo modo, en ratones con tumores derivados de células cancerosas humanas resistentes al cisplatino, la combinación de hidroxicloroquina y cisplatino retrasó el crecimiento del tumor más que cualquiera de los compuestos por separado.
«Estos experimentos sugieren que la hidroxicloroquina tiene un efecto sinérgico con el cisplatino», explicó Duvvuri. «Esto es relevante para los pacientes porque la reutilización de la hidroxicloroquina, que es un fármaco existente, nos permitirá traducir estos hallazgos a la clínica mucho más rápido de lo que podríamos con un compuesto novedoso».
Los investigadores ahora están diseñando un ensayo clínico de fase II para tratar a pacientes con cáncer de cabeza y cuello con una combinación de hidroxicloroquina y cisplatino.
Otros autores que contribuyeron a este estudio fueron Roberto Gomez-Casal, MS, Jonathan Pacheco, Ph.D., y Gerald RV Hammond, Ph.D., todos de Pitt; Silvia Cruz-Rangel, Ph.D., de Pitt y UPMC; Hugo Villanueva, Ph.D., Facultad de Medicina de Baylor; Andrew G. Sikora, MD, Ph.D., del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas; y Pavithra Rajagopalan, Ph.D., y Devraj Basu, MD, Ph.D., ambos de la Universidad de Pensilvania.
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El estudio valida la terapia para el cáncer de vejiga agresivo Más información: La inhibición lisosomal sensibiliza las células cancerosas que expresan TMEM16A a la quimioterapia, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2022). DOI: 10.1073/pnas.2100670119. Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Pittsburgh Cita: El medicamento contra la malaria podría combatir los cánceres de cabeza y cuello resistentes a la quimioterapia (marzo de 2022 14) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-malaria-drug-combat-chemotherapy-resistent-neck.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.