Las células tumorales revelan un impulso central sincitial para evadir las defensas del huésped

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Toxinas, radiación y procesos metabólicos normales juntos generan lesiones moleculares en cada una de nuestras células por una suma de 10,000 a 1,000,000 de visitas por día . Afortunadamente, la mayoría de estas fallas en el código se reparan de inmediato mediante sofisticados mecanismos de reparación del ADN. Cualquier daño no detectado al supresor de tumores u otros genes metabólicos clave generalmente causa tal revuelo que se desencadena el ciclo apoptótico y la célula se retira con gracia del juego. Si eso falla, la célula presentará antígenos de cualquier proteína mutada al sistema inmunitario para que pueda eliminarse antes de que se vuelva rebelde.

Pero las cosas no terminan ahí. Las células cancerosas seguirán reorganizando el mazo y, eventualmente, escaparán o inactivarán las células inmunitarias que se levantaron contra ellas. Cuando los tumores experimentan su primera ronda de quimioterapia, ya son maestros del engaño. Lo peor de lo peor, cuando es vencido, de alguna manera encontrará una manera de bloquear, desintoxicar o bombear cualquier droga que los desafíe. Dado que las células tumorales evolucionan a partir de uno o unos pocos clones iniciales y no tienen acceso al conjunto completo de herramientas de recombinación sexual o de otro tipo utilizadas por otros sistemas complejos en evolución, ¿cómo logran esta proeza de ingenio molecular?

Una respuesta, brindada recientemente por cortesía de Daria Miroshnychenko, et al., en el Moffitt Cancer Center en Tampa, Florida, es que las células tumorales se combinan entre sí, dividen las cartas y luego experimentan su propia minievolución distinta. . Este proceso implica una forma cruda de recombinación y reducción del cariotipo hasta que emerge una progenie viable, pero probablemente heterogénea. Los autores sugieren que lo que hacen los tumores es en realidad una forma de evolución parasexual similar a la observada en otros organismos como hongos, levaduras u otros organismos unicelulares. Los ciclos parasexuales proporcionan una variación somática sin la sobrecarga de la meiosis completa y las células germinales dedicadas.

Anteriormente, las células tumorales se consideraban estrictamente asexuales. En otras palabras, cualquier nueva solución genética y epigenética que descubrieran sería clonal y, por lo tanto, heredada solo por la progenie directa. Sin embargo, las frecuentes observaciones de células cancerosas que se fusionan tanto con células normales como con otras células cancerosas se han vuelto difíciles de ignorar. Para una célula cancerosa encerrada que busca pastos más verdes, la fusión con una célula normal que tenga una especial propensión a la motilidad podría ser un camino a seguir. El proceso de fusión en sí mismo, especialmente el estimulado por ciertos virus, puede incluso ser el evento tumorigénico fundador. En algunos tumores cerebrales, como el glioblastoma, se ha demostrado que la hiperfusión para formar un gran sincitio interconectado es esencial para su supervivencia frente a las quimioterapias. Parece que esto se debe a que la red puede redistribuir fácilmente las mitocondrias, dando a las regiones seleccionadas reservas de energía y resistencia adicionales. Otras células del cuerpo, como las células musculares, los osteoclastos y las células placentarias, normalmente se fusionan en sincitios para lograr objetivos metabólicos específicos exclusivos de su propia vida.

¿Qué tan comunes son los eventos de fusión? Los investigadores pudieron manejar esta pregunta al observar una línea celular derivada de un adenocarcinoma de mama triple negativo. Estas células carecen de receptores para estrógeno, progesterona y Her2 y, en consecuencia, son muy invasivas y difíciles de tratar. Al etiquetar la mitad de ellos con una construcción GFP verde y la otra mitad con una construcción roja mCherry, pudieron realizar citometría de flujo con clasificación de células fluorescentes FACS para contar las células marcadas por ambos. Usando videografía de lapso de tiempo, también pudieron hacerse una idea de cuántas células doblemente marcadas se fusionaron realmente y cuántas fueron falsamente positivas debido al intercambio incidental de citoplasma y orgánulos a través de exosomas o transferencia directa de filamentos de nanotubos transitorios. Los investigadores utilizaron un modelo de tumor ortotópico, lo que significa que las células se implantaron en el órgano de origen normal (ortotópicamente), lo que permitió la interacción nativa con las células circundantes y el estroma.

También observaron la fusión con otras líneas tumorales. incluidas las células SUM159PT y las células MCF-7. Los primeros tienen un potencial de colonización pulmonar mucho más débil. Estas últimas células son más representativas de muchos tumores comunes y menos agresivos que expresan receptores de estrógeno. Estas células solo son tumorigénicas en ratones suplementados con estrógenos si se injertan en la grasa subcutánea o en la almohadilla de grasa mamaria. Sin estrógeno, pueden ser tumorigénicos si se injertan intraductalmente.

En otros estudios recientes, se demostró que la fusión celular de células del estroma mesenquimatoso con células de cáncer de mama condujo a la formación de al menos cuatro tipos nuevos y completamente únicos de híbridos clones Usando mamosferas experimentales, los investigadores demostraron que cada variedad tenía su propio carácter de tallo y potencial para la transición epitelial a mesenquimatosa. Queda por ver el alcance total de los efectos de este tipo de fusiones celulares en los tumores. Otros investigadores han encontrado fusión híbrida en pacientes que han recibido trasplantes de médula ósea en el tratamiento del adenocarcinoma ductal pancreático. Se sabe que estas fusiones pueden hacer metástasis ya que se descubrió que las células de melanoma de un paciente trasplantado tenían alelos tanto del donante como del receptor.

Ejemplos aún más extraños de fusiones exóticas han sido documentados en los recientes anales de la ciencia. Se descubrió que una mujer tenía cromosomas Y en sus células cerebrales que aparentemente se derivaron de células fetales que lograron cruzar la barrera placentaria para ingresar a su torrente sanguíneo mientras estaba embarazada de su hijo en desarrollo. Luego, estas células demostraron ser lo suficientemente ágiles como para cruzar la barrera hematoencefálica y fusionarse con las neuronas. El hecho de que las células puedan adaptarse tan fácilmente a estas yuxtaposiciones poco ortodoxas de tipos de células y de alguna manera unirse en un cariotipo casi normal o al menos superviviente sugiere que este fenómeno puede estar más extendido de lo que se había imaginado.

En una de las hipótesis más intrigantes sobre los orígenes del sexo en la derivación de la meiosis de la mitosis, el biólogo evolutivo William Martin ha sugerido un ancestro eucariota común sincitial multinucleado. En su opinión, este entorno era el escenario ideal para que el protomitocondrio derivado de bacterias se afianzara dentro de su huésped arqueal. Solo entonces el huésped tendría suficientes recursos energéticos para polimerizar verdaderos bosques de filamentos de tubulina necesarios para la correcta separación de los cromosomas. El origen de los eucariotas fue, por lo tanto, el origen de la herencia del linaje vertical, y se requería del sexo para mantener viables los linajes en evolución vertical al rescatar el linaje eucariota incipiente de las trampas de lo que comúnmente se conoce como el trinquete de Muller.

A la luz De estas consideraciones refinadas, el destierro futuro de todas las formas de cáncer de mama probablemente implicará tener en cuenta estas capacidades evolutivas somáticas y de fusión recién descubiertas de las células cancerosas. Los inhibidores discretos de la fusión celular, si se descubre que existen, podrían ser una posible nueva vía para investigar.

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Las fusiones celulares espontáneas amplifican la diversidad genética dentro de los tumores Más información: Hans Zoellner et al. Transferencia citoplasmática hidrodinámica potencial entre células de mamíferos: bombeo de proyección celular, Biophysical Journal (2020). DOI: 10.1016/j.bpj.2020.01.025

Sriram G. Garg et al. Las mitocondrias, el ciclo celular y el origen del sexo a través de un ancestro común eucariota sincitial, biología del genoma y evolución (2016). DOI: 10.1093/gbe/evw136 Información de la revista: Revista Biofísica