Un nuevo antibiótico elimina la gonorrea multirresistente en ratones en una sola dosis
Un nuevo compuesto antibiótico elimina la infección de la gonorrea multirresistente en ratones en una sola dosis oral, según un nuevo estudio. El compuesto, MBX-4132, se une al ribosoma bacteriano y, al hacerlo, desplaza una región de una proteína (bL27, púrpura) que es fundamental para la vía de transtraducción en las bacterias. Crédito: Dunham Lab, Emory University
Un nuevo compuesto antibiótico elimina la infección de gonorrea multirresistente en ratones con una sola dosis oral, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de Penn State y Emory University. El compuesto se dirige a una vía molecular que se encuentra en las bacterias pero no en los humanos y podría conducir a nuevos tratamientos para la gonorrea y las infecciones de otras bacterias, como la tuberculosis y el MRSA.
El equipo de investigación, que también incluye a científicos de la compañía biofarmacéutica Microbiotix, la Universidad de Servicios Uniformados y el estado de Florida, publicó sus resultados en un artículo que aparece el 19 de marzo en la revista Nature Communications.
La gonorrea infecta más de 500 mil personas en los Estados Unidos cada año, y varias cepas de la bacteria que causa la enfermedad, Neisseria gonorrhoeae, son resistentes a múltiples antibióticos en uso hoy en día. Por esta razón, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) enumeran la gonorrea multirresistente como una de las cinco amenazas urgentes más peligrosas en la actualidad.
«Muchos antibióticos actuales se enfocan en el proceso de traducción cuando se fabrican proteínas basado en información en material genético dentro de la bacteria», dijo Ken Keiler, profesor de bioquímica y biología molecular en Penn State y autor del artículo. «Durante la última década, hemos estado investigando una familia de compuestos que, en cambio, inhiben la vía de transtraducción en las bacterias, que las bacterias utilizan para corregir ciertos tipos de errores durante la síntesis de proteínas. En este documento, proporcionamos una prueba de concepto que la inhibición de la vía de transtraducción puede eliminar eficazmente la gonorrea resistente a múltiples fármacos en animales».
Los investigadores identificaron previamente un prometedor inhibidor de transtraducción que elimina la infección de gonorrea en cultivos de laboratorio, pero no es eficaz en animales porque la compuesto se descompone. En este estudio, los miembros del equipo de investigación de Microbiotix alteraron estratégicamente el compuesto para identificar qué partes de su estructura eran necesarias para inhibir la vía y cuáles podrían cambiarse para mejorar su estabilidad.
«Nuestra campaña de optimización iterativa evaluó más de 500 versiones del compuesto para evaluar su potencia, toxicidad y otras propiedades farmacológicas», dijo Zachary Aron, director de química de Microbiotix y autor del artículo. «Determinamos que la región central del compuesto juega un papel fundamental en el bloqueo de la vía de transtraducción, sin embargo, las modificaciones en la periferia podrían alterarse para modular sus propiedades farmacológicas. Al alterar un grupo funcional para eludir el mecanismo principal del metabolismo, pueden crear versiones del compuesto que son mucho más estables en animales».
Los miembros del equipo de investigación de la Universidad de Servicios Uniformados luego probaron uno de estos compuestos modificados, MBX-4132, en ratones. Sus experimentos utilizaron la cepa de gonorrea WHO-X, un patógeno extremadamente virulento que es resistente a casi todos los antibióticos aprobados. Una sola dosis oral del compuesto eliminó por completo la infección en el 80 % de los ratones en seis días, y la carga bacteriana en el 20 % restante se redujo drásticamente.
«Desarrollar una terapia de dosis única para la gonorrea es increíblemente importante», dijo Keiler. “En algunos casos, las bacterias pueden desarrollar resistencia a un fármaco cuando se omiten dosis adicionales, por ejemplo, cuando un paciente comienza a sentirse mejor y deja de tomar antibióticos. Con una terapia de dosis única, un paciente podría completar el tratamiento durante una visita a su salud. proveedor».
Para determinar mejor cómo el compuesto inhibe la vía de transtraducción, los miembros del equipo de investigación de la Universidad de Emory y la Universidad Estatal de Florida utilizaron microscopía crioelectrónica (crio-EM) para producir imágenes del compuesto cuando se une al ribosoma bacteriano, la macromolécula donde se sintetizan las proteínas.
«Un derivado de MBX-4132 se une a una ubicación en el ribosoma que es diferente de todos los sitios de unión de antibióticos conocidos», dijo Christine Dunham, profesora asociada de bioquímica en la Universidad de Emory y autora del artículo. «El nuevo fármaco también desplaza una región de una proteína ribosómica que creemos que podría ser importante durante el proceso normal de transtraducción. Debido a que la transtraducción solo ocurre en bacterias y no en humanos, esperamos que la probabilidad de que el compuesto afecte a la proteína la síntesis en humanos se reduce considerablemente, una hipótesis fuertemente respaldada por los estudios de seguridad y selectividad realizados por Microbiotix».
El equipo de investigación planea optimizar aún más el compuesto antes de continuar con los ensayos preclínicos.
«Este tipo de compuesto es en realidad un inhibidor de amplio espectro», dijo Keiler. «Es eficaz contra la mayoría de las bacterias grampositivas, incluidas la tuberculosis y las infecciones por estafilococos difíciles de tratar (MRSA) y algunas bacterias gramnegativas, y podría ser un candidato prometedor para futuros tratamientos. En este estudio, sentamos las bases para usar este tipo del compuesto y demostrar que la inhibición de la vía de transtraducción en bacterias es una estrategia antibiótica viable».
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Los científicos desarrollan un nuevo compuesto que elimina ambos tipos de superbacterias resistentes a los antibióticos Más información: Zachary D. Aron et al, Los inhibidores de la trans-traducción se unen a un sitio novedoso en el ribosoma y clara Neisseria gonorrhoeae in vivo, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-22012-7 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad Estatal de Pensilvania Cita: Nuevo antibiótico elimina la gonorrea multirresistente en ratones en dosis única (19 de marzo de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-antibiotic-multi-drug-resistent-gonorrhea-mice.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.