La gravedad del síndrome de Alport se puede predecir por el genotipo de la proteína causante
(A) El colágeno IV 3, 4 y 5 normalmente forma trímeros y se convierte en constituyente de la membrana basal del riñón. En el síndrome de Alport, la mutación genética en una de las cadenas interrumpe la formación de trímeros. (B) Al fusionar cadenas de colágeno con fragmentos de nanoluciferasa, es posible evaluar la formación de trímeros de 3, 4 y 5 por intensidad de luminiscencia. Crédito: Asoc. Prof. Tsuyoshi Shuto
Un equipo de investigación japonés ha desarrollado con éxito un sistema para predecir la gravedad del síndrome de Alport, una grave enfermedad renal hereditaria que ocurre en aproximadamente 1 de cada 5000 personas en los EE. UU. Los pacientes con síndrome de Alport tienen anomalías en la proteína causante, el colágeno tipo IV, que a menudo conducen a una disfunción renal crónica que requiere diálisis. Sin un trasplante de riñón, esto eventualmente puede provocar insuficiencia renal y la muerte.
Estimar la gravedad de la enfermedad ha sido difícil, pero investigadores de la Universidad de Kumamoto, en colaboración con investigadores de la Universidad de Kobe, demostraron recientemente que se puede predecir la gravedad analizando el genotipo de colágeno tipo IV de una persona. Los investigadores descubrieron esto después de estudiar el comportamiento de varias mutaciones genéticas utilizando un sistema patentado de evaluación de trímeros de colágeno tipo IV que puede predecir la gravedad de la nefropatía en pacientes con síndrome de Alport. Esperan que su desarrollo contribuya al avance de la medicina de precisión para enfermedades intratables hereditarias.
El colágeno tipo IV forma un complejo de tres cadenas polipeptídicas (un trímero de proteínas fibrosas). Las mutaciones en cualquiera de los genes de la cadena provocan anomalías en las cadenas polipeptídicas, lo que provoca disfunción renal. Hasta el momento se han informado varios cientos de mutaciones del colágeno tipo IV y la gravedad de la enfermedad varía según la mutación. La identificación de estas mutaciones es importante para predecir la gravedad de la patología renal.
Evaluación del gen del colágeno tipo IV mutante 5 con diferentes niveles de gravedad y la correspondencia de los niveles de gravedad mediante el uso del sistema de evaluación del trímero de colágeno tipo IV basado en células divididas NanoLuc. Crédito: Asoc. Prof. Tsuyoshi Shuto
Este estudio utiliza un sistema (Split NanoLuc) desarrollado por el profesor Hirofumi Kai de la Universidad de Kumamoto que es muy sensible a las anomalías de los trímeros de colágeno tipo IV. El grupo del Prof. Kai evaluó la formación de trímeros intracelulares y la secreción de trímeros extracelulares de nueve mutantes del gen del colágeno tipo IV (cuatro graves, cuatro leves y uno no patógeno). Las mutaciones graves redujeron significativamente la formación y secreción de trímeros de colágeno IV. Además, la mayoría de las mutaciones leves produjeron solo una ligera reducción del trímero secretor extracelular. Esto muestra que la gravedad de la nefropatía está determinada principalmente por la capacidad de los trímeros de colágeno tipo IV para formarse intracelularmente y secretarse extracelularmente. Además, el colágeno mutante no patógeno no mostró ningún cambio en el comportamiento del trímero.
Estos resultados demuestran que es posible distinguir entre mutaciones patógenas y no patógenas con el sistema de evaluación Split NanoLuc. Esto puede proporcionar datos importantes para estimar la gravedad patológica y la identificación de mutaciones patógenas. En particular, permite la construcción de un sistema para predecir la gravedad de la nefropatía utilizando solo la información de mutación genética en pacientes con síndrome de Alport.
La gravedad de la enfermedad hereditaria se puede predecir individualmente examinando qué genes están mutados. El tratamiento se puede ajustar de acuerdo con los resultados. Crédito: Asoc. Prof. Tsuyoshi Shuto
«El notable progreso de la tecnología de análisis del genoma en los últimos años ha permitido un análisis exhaustivo de genes relacionados con enfermedades. El impulso de la medicina de precisión basada en información genética está aumentando para diversas enfermedades», dijo el profesor asociado Tsuyoshi Shuto, quien es coautor de este estudio. «En el campo de la enfermedad renal hereditaria, el análisis genético a gran escala se ha generalizado. Se están realizando diligentemente diagnósticos precisos y nuevas clasificaciones de enfermedades a través de la identificación de mutaciones genéticas causales. Esperamos que esta investigación avance en gran medida en el campo de la medicina de precisión para varios enfermedades hereditarias, así como el síndrome de Alport».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Misato Kamura et al, Trimerization and GenotypePhenotype Correlation of COL4A5 Mutants in Alport Syndrome, Kidney International Informes (2020). DOI: 10.1016/j.ekir.2020.01.008 Proporcionado por la Universidad de Kumamoto Cita: La gravedad del síndrome de Alport se puede predecir mediante el genotipo de la proteína causante (6 de abril de 2020) consultado el 31 de agosto de 2022 en https://medicalxpress .com/news/2020-04-alport-syndrome-severity-protein-genotype.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.