Estudio revela factores que influyen en los resultados del cáncer de riñón tratado con inmunoterapia
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Al analizar tumores de pacientes tratados con inmunoterapia para el cáncer de riñón avanzado en tres ensayos clínicos, los científicos del Dana-Farber Cancer Institute han identificado varias características de los tumores que influyen en su respuesta a los fármacos inhibidores del punto de control inmunitario.
La investigación se presentó durante el Simposio de ciencia clínica en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y se publicó simultáneamente en Nature Medicine. Los investigadores dicen que el estudio proporciona pistas importantes sobre la genética del cáncer de riñón y su interacción con el sistema inmunitario que pueden resultar vitales en nuestra capacidad para predecir qué pacientes probablemente se beneficiarán de los medicamentos de inmunoterapia, que han sido aprobados para primeros y segundos tratamientos. línea de tratamiento en la enfermedad, pero que no funcionan en todos los pacientes. El estudio mostró que las características que normalmente están relacionadas con la respuesta o la resistencia a la inmunoterapia en otros tipos de cáncer no funcionan de la misma manera en el cáncer avanzado de células renales de células claras (ccRCC).
«El cáncer de riñón rompe todos esos reglas», dijo David Braun, MD, Ph.D., especialista en cáncer de riñón de Dana-Farber y primer autor del informe. Los coautores principales son Toni Choueiri, MD, Catherine J. Wu, MD, Sachet A. Shukla, Ph.D., y Sabina Signoretti, MD, todos de Dana-Farber. Otros autores son del Broad Institute of MIT y Harvard, Bristol Myers Squibb y Brigham and Women’s Hospital.
El cáncer de células renales de células claras es la forma más común de cáncer de riñón. Hay alrededor de 74,000 nuevos casos de cáncer de riñón en los Estados Unidos cada año y alrededor de 15,000 muertes. Los medicamentos de inmunoterapia con inhibidores de puntos de control, como pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo), que se usan en el cáncer de riñón avanzado, funcionan bloqueando la PD-1, una proteína en las células T inmunitarias que normalmente evita que estas células ataquen a otras células del cuerpo. Al bloquear PD-1, estos medicamentos aumentan la respuesta inmunitaria contra las células de cáncer de riñón.
Los inhibidores de puntos de control de PD-1 han aportado una nueva y poderosa arma contra el cáncer de riñón avanzado, que generalmente no responde a los tratamientos estándar. quimioterapia. En cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, los fármacos inhibidores de puntos de control como pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo) tienden a ser más efectivos contra tumores con una «alta carga mutacional», es decir, su ADN está plagado de muchas mutaciones. El cáncer avanzado de células renales de células claras, por el contrario, tiene un número moderado de mutaciones, pero responde relativamente a los inhibidores de puntos de control y los científicos no saben por qué. Otra diferencia desconcertante es que en el melanoma y algunos otros tipos de cáncer, los tumores que están infiltrados con grandes cantidades de células T CD8 inmunes, creando lo que se denomina un ambiente inflamado o «caliente» dentro del tumor, responden mejor al bloqueo de PD-1. Pero lo contrario es cierto en el cáncer de riñón avanzado. La alta infiltración de células T CD8 se asocia con un peor resultado.
En este estudio, los científicos analizaron 592 tumores recolectados de pacientes con cáncer de riñón avanzado que se inscribieron en ensayos clínicos. de fármacos bloqueadores de PD-1. Utilizaron la secuenciación del ARN y del exoma completo y otros métodos para descubrir los cambios genómicos y otros factores asociados con la forma en que los tumores de los pacientes respondieron a los medicamentos específicamente, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general de los pacientes.
El objetivo del estudio fue determinar qué características de las células de cáncer de riñón avanzado estaban asociadas con su respuesta o resistencia a los inhibidores de PD-1. Al analizar los tumores de pacientes con ccRCC avanzado tratados con inhibidores de PD-1, los investigadores buscaron biomarcadores, cambios genéticos, mutaciones, alteraciones en el número de copias, etc., en los genomas de las células de cáncer de riñón que podrían estar correlacionados con los resultados del paciente, como la supervivencia sin progresión. y la supervivencia general.
Braun dijo que algunos de los hallazgos más interesantes fueron las características de los tumores renales que, a diferencia de otros tipos de cáncer, no influyeron en la capacidad de respuesta a los medicamentos inhibidores de PD-1. Por ejemplo, los tumores que contienen una gran cantidad de neoantígenosproteínas producidas por mutaciones de ADN relacionadas con el cáncer que pueden hacer que los tumores respondan mejor a la inmunoterapia, pero esto resultó no ser cierto para los tumores renales. Además, a pesar de que los tumores renales estaban fuertemente infiltrados por células T inmunes CD8, lo que hace que otros tipos de cáncer provoquen un fuerte ataque inmunológico contra los tumores, esto en realidad no produjo ninguna diferencia en el resultado de estos pacientes con cáncer de riñón. «Para nuestra sorpresa, los tumores inmunológicamente ‘calientes’ no respondieron mejor que los tumores ‘fríos'», dijo Braun.
Otro factor que afecta la capacidad de respuesta en algunos tipos de cáncer son las moléculas HLA específicas heredadas por los individuos. que presentan antígenos al sistema inmunitario no afectaron la respuesta inmunitaria a los tumores renales avanzados. «Eso nos sorprendió», dijo el Dr. Wu, jefe de la División de Trasplante de Células Madre y Terapias Celulares. «Supusimos razonablemente que el potencial del sistema inmunitario del paciente para presentar y reaccionar ante una mayor diversidad de antígenos puede estar asociado con mejores resultados, pero claramente el cáncer de riñón no encaja en el molde estándar», anotó Wu.
«Sin embargo, descubrimos algunos factores que pueden explicar las observaciones inesperadas», dijo el Dr. Shukla, quien dirige el grupo computacional en el Laboratorio de inmunogenómica traslacional de Dana-Farber. El estudio descubrió que los tumores renales avanzados fuertemente infiltrados con células T CD8 no respondían bien a los bloqueadores de puntos de control inmunitarios a pesar de que eran tumores inmunológicamente «calientes». Los científicos, con su análisis exhaustivo de los cambios en los genomas de los tumores renales, encontraron que los tumores carecían de genes PBRM1 mutados que se correlacionan con una mejor supervivencia con la terapia de bloqueo de PD-1 y también tenían una gran cantidad de deleciones de un segmento cromosómico conocido como 9p21. .3, que se asocia con peores resultados con el bloqueo de PD-1. «Creemos que estos dos factores pueden explicar por qué la infiltración de células T CD8 en los tumores no los hizo responder a la terapia con bloqueadores de puntos de control», explicó Shukla, «mientras que otros tipos de cáncer que exhibieron infiltración de células T CD8 pero no tuvieron esos cambios cromosómicos respondió».
«Nuestro trabajo destaca la importancia de integrar los datos genómicos con los datos inmunopatológicos generados a través de una minuciosa revisión realizada por patólogos expertos», dijo el Dr. Signoretti, profesor de patología en la Escuela de Medicina de Harvard. «Nuestros hallazgos revelan que las interacciones entre la infiltración de células T inmunitarias y las alteraciones en el ADN tumoral (como la inactivación del gen PBRM1 y la abundancia de deleciones 9p21.3) pueden ser influencias importantes en la respuesta de los tumores al bloqueo de PD-1, quizás no solo en cáncer de riñón, sino también en otros tipos de tumores».
«El estudio actual proporciona conocimientos fundamentales sobre los mecanismos inmunogenómicos que contribuyen a la respuesta y la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de células renales de células claras», dijo el Dr. Choueiri, director del Centro Lank de Oncología Genitourinaria y de la cátedra Jerome y Nancy Kohlberg de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. «Los datos clínicos, genómicos, transcriptómicos e inmunopatológicos detallados producidos por este estudio servirán como un recurso valioso para la comunidad de inmunología del cáncer. Por lo tanto, este trabajo será importante para la investigación en curso en medicina de precisión e inmunooncología, ayudando a identificar qué pacientes probablemente responderán a las terapias actuales y brindar información fundamental para ayudar en el desarrollo de terapias combinadas racionales para superar la resistencia en el futuro».
«Una cosa notable», dijo Choueiri, «es la colaboración entre múltiples disciplinas y partes interesadas: la inmunología, la patología, la genética, la experiencia computacional y clínica convergieron en un solo tumor, al tiempo que involucraban a las partes interesadas académicas y de la industria».
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La resistencia al fármaco bloqueador del punto de control inmunitario se relaciona con el desequilibrio metabólico Más información: Braun, DA, Hou, Y., Bakouny, Z. et al. La interacción de las alteraciones somáticas y la infiltración inmune modula la respuesta al bloqueo de PD-1 en el carcinoma avanzado de células renales de células claras. Medicina de la Naturaleza (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0839-y Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por Dana-Farber Cancer Institute Cita: El estudio revela factores que influyen en los resultados en el cáncer de riñón tratado con inmunoterapia (29 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-reveals-factors-outcomes-kidney-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.