Paisaje molecular de la cuna de células madre hematopoyéticas
Un grupo grande de células madre hematopoyéticas y células progenitoras (verde) adheridas a la pared de la aorta (roja) de un embrión en el que se deshabilitó el gen Svep1. Crédito: Laurent Yvernogeau, Instituto Hubrecht
Investigadores del grupo de Catherine Robin en el Instituto Hubrecht han caracterizado el panorama molecular de la aorta que respalda la generación de las primeras células madre hematopoyéticas (HSC) en el embrión. Las HSC son responsables de la reposición constante de todas las células sanguíneas a lo largo de la vida. Los investigadores investigaron qué genes y vías reguladoras estaban activas en la aorta de embriones de pez cebra, pollo, ratón y humanos en el momento de la formación de HSC. Al comparar las diferentes especies in vivo, descubrieron la complejidad del paisaje del microambiente aórtico y el ajuste fino de los factores que interactúan para controlar la generación de HSC tanto en el tiempo como en el espacio. Comprender la función reguladora del entorno local donde se forman las HSC allanará el camino para mejorar la producción de HSC in vitro y la terapia celular clínica para enfermedades relacionadas con la sangre. Los resultados se presentan en la revista científica Blood.
Necesidad de células madre hematopoyéticas para la clínica
La producción constante de células hematopoyéticas de vida corta, o células sanguíneas, a lo largo de la vida depende de una pequeña cantidad de células madre hematopoyéticas (HSC) presentes en la médula ósea. en adultos. Las HSC defectuosas provocan trastornos relacionados con la sangre y cánceres que se tratan en parte mediante trasplantes de HSC. Durante décadas, se han realizado esfuerzos para generar HSC de buena fe in vitro para eludir el suministro limitado de HSC compatibles con donantes para uso clínico.
A pesar de los avances recientes, los protocolos de cultivo para HSC en el laboratorio siguen siendo subóptimos en imitar el microambiente o nicho circundante fisiológico de HSC. Este nicho es necesario para inducir la formación de HSC y preservar sus propiedades de células madre a largo plazo (es decir, generación de todos los tipos de células sanguíneas sin agotamiento). Por lo tanto, se requiere un mejor conocimiento de los factores reguladores y las vías involucradas en la formación de HSC in vivo para mejorar los protocolos de cultivo in vitro y la ingeniería de HSC (es decir, generación de HSC, corrección de genes).
Explorando la aorta, la cuna de células madre hematopoyéticas
La ubicación definida de una célula madre dentro de un microambiente específico regula el destino, el comportamiento y la identidad molecular de la célula madre a través de una regulación extrínseca compleja que está lejos de estar completamente dilucidada. Todas las HSC se derivan de un subconjunto especializado de células endoteliales, que forman los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales hemogénicas a través de un proceso llamado transición endotelial a hematopoyética (EHT).
La EHT ocurre en las arterias principales del embrión, incluida la aorta, durante la embriogénesis temprana. Después de la EHT, las células hematopoyéticas se organizan en grupos adheridos transitoriamente a la pared de la aorta, donde las células adquieren progresivamente sus propiedades HSC. EHT es un proceso bien conservado que ocurre en todos los vertebrados en ubicaciones precisas en la aorta y en puntos de desarrollo definidos. Esta restricción espacio-temporal indica claramente la presencia de señales moleculares específicas en los alrededores de la aorta que instruyen a las células endoteliales hemogénicas aórticas, impulsan la EHT y, por lo tanto, la formación de HSC. Todavía se comprende poco cómo el nicho aórtico regula estos procesos esenciales in vivo.
El panorama molecular del nicho aórtico y más allá
Explorar las características moleculares y los componentes clave del microambiente aórtico donde la aparición de HSC está restringida espacialmente, los investigadores realizaron una secuenciación por tomografía de ARN de todo el genoma (tomo-seq) en embriones de pez cebra, pollo, ratón y humanos. Usando esta técnica, determinaron qué genes estaban activos en cada sección del embrión a lo largo de los ejes anterior a posterior y dorsal a ventral del embrión.
Usaron los mapas transcripcionales resultantes para explorar específicamente los genes y las vías reguladoras activas en el microambiente aórtico. Al comparar los datos entre especies y realizar análisis funcionales, descubrieron la complejidad del paisaje del microambiente aórtico. Descubrieron que un ajuste fino de varios factores controla la generación de HSC. Mientras que algunos de estos factores eran específicos para ciertas especies, otros eran comunes a todas las especies. Los mapas transcripcionales anterior-posterior (de la cabeza a la cola) y dorsal-ventral (de atrás hacia adelante) generados en este estudio también proporcionan un recurso poderoso y sin precedentes para la comunidad científica.
De hecho, los investigadores ofrecen la posibilidad de realizar un análisis más amplio a través de un sitio web interactivo (multi-species.embryos.tomoseq.genomes.nl), como (i) para comparar con precisión el patrón de expresión de cualquier gen de interés en cualquier estructura o microambiente a lo largo de los ejes del cuerpo de cuatro especies de embriones, (ii) para identificar señales moleculares que están potencialmente involucradas en el patrón de tejido (por ejemplo, señal de inducción del tubo neural/somita, notocorda/somita) o (iii) para identificar nuevos genes que siguen un patrón de expresión similar al de un gen conocido.
Nuevos reguladores conservados de la generación de HSC in vivo
La regulación de HSC por señales extrínsecas es un proceso complejo que ocurre a través de contacto directo célula-célula o distribución de largo alcance de moléculas secretadas, actuando directamente o induciendo señales secundarias. Al combinar los datos de tomo-seq en el microambiente aórtico y los datos de RNA-seq publicados previamente en células de grupo de HSC, los investigadores identificaron ADM y RAMP2 como una importante pareja ligando-receptor conservada involucrada en la producción de HSC in vivo. También descubrieron la proteína secretada SVEP1 como el primer regulador extrínseco tanto de la celularidad del racimo como del destino de las células del racimo hacia un destino de HSC.
En general, el estudio actual enfatiza la complejidad del panorama del microambiente aórtico en el momento de las HSC. formación y proporciona información sobre el ajuste fino de varios factores que interactúan entre sí para controlar la producción de HSC tanto en el tiempo como en el espacio tal como ocurre in vivo.
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Ola transitoria de producción de células madre hematopoyéticas en fetos tardíos y adultos jóvenes Más información: Laurent Yvernogeau et al, La tomografía de ARN multiespecie revela reguladores del nacimiento de células madre hematopoyéticas en el embrión aorta, Sangre (2020). DOI: 10.1182/blood.2019004446 Información de la revista: Blood
Proporcionado por el Instituto Hubrecht Cita: Paisaje molecular de la cuna de células madre hematopoyéticas (5 de junio de 2020) recuperado 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-molecular-landscape-hematopoietic-stem-cell.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.