En un principio, los investigadores utilizan la edición básica para corregir la sordera genética recesiva y restaurar la audición parcial en ratones

Una imagen de microscopio confocal de barrido láser de la cóclea del ratón, el órgano auditivo del oído interno. Los cuerpos celulares sensoriales se tiñen de azul, los orgánulos sensoriales de rojo y las células con el gen Tmc1 reparado de verde. Crédito: Olga Shubina-Oleinik, Boston Children’s Hospital)

Cuando Wei Hsi (Ariel) Yeh era una joven estudiante de pregrado, una de sus amigas cercanas pasó de una audición normal a una sordera total en el lapso de un mes. Tenía 29 años. Nadie supo por qué perdió la audición; los médicos aún no lo saben. Frustrada y temerosa por su amiga, Yeh, quien se graduó el mes pasado con su doctorado. en química de la Universidad de Harvard, dedicó sus estudios de posgrado a resolver algunos de los grandes misterios genéticos detrás de la pérdida auditiva.

En los Estados Unidos, una de cada ocho personas mayores de 12 años tiene pérdida auditiva en ambos oídos. Si bien las tecnologías como los audífonos y los implantes cocleares pueden amplificar el sonido, no pueden corregir el problema. Pero la edición de genes podría contribuir a que las anomalías genéticas contribuyan a la mitad de todos los casos. Hace dos años, Yeh y David R. Liu, profesor de Ciencias Naturales Thomas Dudley Cabot y miembro del Instituto Broad y del Instituto Médico Howard Hughes, repararon una mutación dominante y previnieron la pérdida auditiva en un modelo de ratón por primera vez. Pero, dijo Liu, «la mayoría de las enfermedades genéticas no son causadas por mutaciones dominantes, sino por mutaciones recesivas, incluida la mayoría de las pérdidas auditivas genéticas».

Ahora, Liu, Yeh e investigadores de la Universidad de Harvard, el Broad Institute y el Instituto Médico Howard Hughes lograron otra primicia: restauraron la audición parcial en ratones con una mutación recesiva en el gen TMC1 que causa sordera completa, el primer ejemplo exitoso de edición del genoma para corregir una mutación recesiva que causa la enfermedad.

Las mutaciones de enfermedades dominantes, es decir, aquellas que dañan solo una de las dos copias de un gen en el cuerpo, en cierto modo son más fáciles de atacar. Elimine la copia mala y la buena puede venir al rescate. «Pero para las enfermedades recesivas», dijo Liu, «no puedes hacer eso. Por definición, el alelo recesivo significa que tienes dos copias malas. Entonces, no puedes simplemente destruir la copia mala». Tienes que arreglar uno o ambos.

Para oír, los animales dependen de las células ciliadas del oído interno, que se doblan bajo la presión de las ondas sonoras y envían impulsos eléctricos al cerebro. La mutación recesiva en TMC1 que Liu y Yeh esperaban corregir provocó un rápido deterioro de esas células ciliadas, lo que provocó una sordera profunda con solo 4 semanas de edad.

Jeffrey Holt, profesor de otorrinolaringología y neurología en Harvard Medical School y un autor del artículo, trataron con éxito la sordera relacionada con TMC1 con terapia génica: enviaron células con versiones saludables del gen entre las no saludables para contrarrestar la mutación que causa la enfermedad. Pero Volha (Olga) Shubina-Aleinik, becaria postdoctoral en el laboratorio de Holt, dijo que la terapia génica puede tener una duración limitada. «Es por eso que necesitamos técnicas más avanzadas, como la edición de genes, que pueden durar toda la vida».

Liu usó su tecnología de edición básica para corregir una mutación genética recesiva que puede causar una pérdida auditiva total en humanos. Crédito: Universidad de Harvard

Yeh pasó años diseñando un editor base que pudiera encontrar y borrar la mutación causante de la enfermedad y reemplazarla con el código de ADN correcto. Pero incluso después de demostrar buenos resultados in vitro, hubo un problema: los editores de base son demasiado grandes para caber en el vehículo de administración tradicional, el virus adenoasociado o AAV. Para resolver este problema, el equipo dividió el editor base por la mitad y envió cada pieza con su propio vehículo viral. Una vez dentro, los dos virus necesitaban coinfectar las mismas células donde las dos mitades del editor base se unirían y se dirigirían a encontrar su objetivo. A pesar de la entrada laberíntica, el editor demostró ser eficiente, provocando solo un mínimo de eliminaciones o inserciones no deseadas.

«Vimos muy poca evidencia de edición fuera del objetivo», dijo Liu. «Y notamos que los animales editados tenían una morfología de células ciliadas y una transducción de señales muy conservadas, lo que significa que las células ciliadas, las células críticas que convierten las ondas de sonido en señales neuronales, parecían más normales y se comportaban con mayor normalidad».

Después del tratamiento, Yeh realizó una prueba informal: aplaudió. Los ratones que previamente habían perdido toda capacidad auditiva, saltaron y se giraron para mirar. Las pruebas formales revelaron que el editor base funcionó, al menos en parte: los ratones tratados habían restaurado parcialmente la audición y podían responder a sonidos fuertes e incluso a algunos sonidos medios, dijo Yeh.

Por supuesto, se necesita hacer más trabajo antes el tratamiento se puede utilizar en humanos. Las células sin editar continuaron muriendo, lo que provocó que la sordera volviera incluso después de que el editor base restableciera la función a otras.

Pero el estudio también demostró que el método de entrega clandestino de AAV funciona. Liu ya está utilizando AAV para abordar otras enfermedades genéticas, como la progeria, la anemia de células falciformes y las enfermedades motoras degenerativas. «En realidad, estamos persiguiendo bastantes enfermedades genéticas ahora, incluidas algunas prominentes que han causado mucho sufrimiento y han dado energía a comunidades bastante apasionadas de pacientes y familias de pacientes para hacer cualquier cosa para encontrar un tratamiento», dijo Liu. «Para la progeria, no hay cura. Los mejores tratamientos prolongan el promedio de vida de un niño de 14 a 14,5 años».

Para Yeh, cuyo amigo aún no tiene una respuesta, y mucho menos una cura para su pérdida auditiva, la sordera genética sigue siendo su objetivo principal. «Todavía hay mucho por explorar», dijo. «Hay tanto desconocido».

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El tratamiento CRISPR previene la pérdida de audición en ratones Más información: W.-H. Yeh el al., «La edición de base in vivo restaura la transducción sensorial y mejora transitoriamente la función auditiva en un modelo de ratón con sordera recesiva», Science Translational Medicine (2020). stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.aay9101 Información de la revista: Science Translational Medicine

Proporcionado por la Universidad de Harvard Cita: Por primera vez, los investigadores utilizan la edición básica para corregir la sordera genética recesiva y restaurar la audición parcial to mice (3 de junio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-06-base-recessive-genetic-deafness-partial.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.